高歌 張志棟 賈楠 王志新 王冬 李芳 趙群 范立僑 李勇

作者單位：①河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院外三科（石家莊市050011）；②病理科

胃癌是常見(jiàn)的消化道惡性腫瘤之一，居全球癌癥發(fā)病率第5 位[1-2]。盡管現(xiàn)在手術(shù)切除、化療、分子靶向治療及免疫治療均廣泛應(yīng)用于臨床胃癌治療，但根治性切除手術(shù)仍是治愈性治療的基礎(chǔ)，而術(shù)后腫瘤切緣陰性狀態(tài)則是評(píng)估是否達(dá)到根治性切除的必要條件[3-4]。目前，臨床中更多關(guān)注的是手術(shù)方式的改進(jìn)、吻合方法的提高以及手術(shù)并發(fā)癥的預(yù)防，關(guān)注于胃癌根治術(shù)后切緣狀態(tài)的研究較少。為此，本研究回顧性分析切緣陽(yáng)性胃癌患者臨床病理資料，探討邊緣受累的危險(xiǎn)因素及其對(duì)生存結(jié)局的影響。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

回顧性分析河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院2011年1月至2016年1月行根治性手術(shù)治療的1 426 例胃癌患者，收集術(shù)后病理證實(shí)為切緣陽(yáng)性患者的臨床病理資料。采用病例對(duì)照研究方法，切緣陽(yáng)性組納入標(biāo)準(zhǔn)：1）術(shù)前經(jīng)胃鏡取活檢，病理診斷為腺癌；2）可耐受胃大部分或全胃切除術(shù)治療；3）臨床病理資料完整；4）術(shù)后病理標(biāo)本證實(shí)為鏡下切緣陽(yáng)性；5）術(shù)前影像學(xué)檢查排除遠(yuǎn)處臟器轉(zhuǎn)移。排除標(biāo)準(zhǔn)：1）胃鏡檢查提示病灶為多灶性或殘胃癌；2）同時(shí)存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者；3）進(jìn)行R2 切除患者。切緣陰性組采用電腦隨機(jī)數(shù)字法，按照1∶2 比例隨機(jī)選取同期收治的切緣陰性胃癌患者，組成對(duì)照組。根據(jù)上述標(biāo)準(zhǔn)，共納入73 例切緣陽(yáng)性及146 例切緣陰性胃癌患者。全部患者及家屬均知情同意。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 全組患者均接受胃癌根治術(shù)切除，術(shù)后輔助治療按國(guó)際抗癌聯(lián)盟（UICC）和美國(guó)腫瘤聯(lián)合會(huì)（AJCC）規(guī)定的的第8 版TNM 分期[5]進(jìn)行，其中T1 期高危患者（病理類(lèi)型為低-未分化，年齡≤40 歲，同時(shí)合并脈管瘤栓、神經(jīng)受侵或存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移）及T2 期以上患者進(jìn)行術(shù)后輔助化療。具體化療方案包括：?jiǎn)嗡幪婕獖W或卡培他濱口服，XELOX（奧沙利鉑+卡培他濱）、SOX（奧沙利鉑+替吉奧）兩藥聯(lián)合治療以及聯(lián)合放療。

1.2.2 切緣陽(yáng)性的判定 根據(jù)第8 版UICC/AJCC 胃癌TNM 分期系統(tǒng)規(guī)定，如果切緣在顯微鏡下發(fā)現(xiàn)殘留腫瘤細(xì)胞，即距切緣1 mm 內(nèi)見(jiàn)癌細(xì)胞定義為切緣陽(yáng)性（圖1）。本研究由兩名病理科醫(yī)師對(duì)每例患者的術(shù)后組織切片閱片，進(jìn)行切緣狀態(tài)病理診斷。

1.2.3 臨床病理資料收集 收集納入研究胃癌患者的一般臨床資料（性別、年齡）、病理資料[腫瘤位置、腫瘤直徑、組織學(xué)類(lèi)型、Borrmann 分型、浸潤(rùn)深度（pT 分期）、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（pN 分期）、腫瘤pTNM 分期、Lauren 分型、脈管瘤栓、神經(jīng)受侵]和治療措施（手術(shù)情況、化療情況、放療情況）以及術(shù)中情況（切除范圍、術(shù)中切除邊緣距離）。

1.2.4 隨訪 通過(guò)電話、門(mén)診復(fù)查、住院檢查等方式對(duì)患者進(jìn)行隨訪，隨訪檢查項(xiàng)目主要有全腹與胸部CT、胃鏡及腫瘤標(biāo)志物等。隨訪截至2021年1月1日，全組患者隨訪13～117 個(gè)月，中位隨訪54 個(gè)月。14 例患者失訪，失訪率為6.39%。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 21.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)數(shù)資料兩組間比較采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料兩組間比較采用t檢驗(yàn)。發(fā)生切緣影響因素的多因素分析采用二分類(lèi)Logistic 回歸模型。采用Kaplan-Meier 法繪制生存曲線，兩組間生存率比較采用Log-rank 檢驗(yàn)，預(yù)后影響因素的多因素分析采用Cox 回歸模型。以P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 切緣陽(yáng)性與胃癌患者臨床病理學(xué)特征的關(guān)系

本研究1 426 例胃癌根治術(shù)后患者中73 例（5.12%）術(shù)后病理證實(shí)為切緣陽(yáng)性，其中上切緣陽(yáng)性59 例（80.82%），下切緣陽(yáng)性14 例（19.18%）。全組共57 例因術(shù)前局部分期較晚行新輔助治療，術(shù)后證實(shí)切緣陽(yáng)性12 例（21.05%），ypTNM 分期分別為Ⅱ期3 例、Ⅲ期9 例；切緣陰性45 例（78.95%），術(shù)后病理分期Ⅰ期9 例，Ⅱ期5 例及Ⅲ期31 例。單因素分析顯示：切緣狀態(tài)與切緣距離、腫瘤直徑、腫瘤位置、組織學(xué)類(lèi)型、Lauren 分型、Borrmann 分型，脈管瘤栓、pT 分期、pN 分期、腫瘤pTNM 分期、血清腫瘤標(biāo)志物CA19-9 及CA72-4、術(shù)者經(jīng)驗(yàn)、手術(shù)方式、術(shù)前新輔助化療有關(guān)（均P＜0.05），而與患者性別、年齡、神經(jīng)受侵、血清腫瘤標(biāo)志物CEA 無(wú)關(guān)（均P＞0.05），見(jiàn)表1。Logistic 多因素回歸分析顯示，切緣距離、腫瘤位置、組織學(xué)類(lèi)型、Lauren 分型、術(shù)者經(jīng)驗(yàn)、手術(shù)方式是胃癌根治術(shù)后發(fā)生切緣陽(yáng)性的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（均P＜0.05），術(shù)前新輔助化療是發(fā)生切緣陽(yáng)性的保護(hù)因素（P=0.025），見(jiàn)表2。

表1 胃癌患者臨床病理特征與切緣狀態(tài)關(guān)系的單因素分析（續(xù)表1）

表1 胃癌患者臨床病理特征與切緣狀態(tài)關(guān)系的單因素分析

表2 胃癌患者臨床病理特征與切緣狀態(tài)關(guān)系的Logistic 回歸多因素分析（續(xù)表2）

表2 胃癌患者臨床病理特征與切緣狀態(tài)關(guān)系的Logistic 回歸多因素分析

2.2 切緣陽(yáng)性對(duì)胃癌患者總生存率和無(wú)進(jìn)展生存率的影響

全組患者共有205 例患者獲得隨訪，其中切緣陽(yáng)性者69 例（33.66%），切緣陰性患者134 例（66.34%），中位隨訪時(shí)間為54（13～117）個(gè)月。切緣陽(yáng)性組胃癌患者1、3、5年總生存（overall survival，OS）率分別為66.67%、36.23%、23.19%，PFS 無(wú)進(jìn)展生存（progression-free survival，PFS）率分別為55.07%、30.43%、15.94%；切緣陰性患者1、3、5年OS 率分別為87.50%、69.85%、58.82%，PFS 率分別為76.47%、64.71%、47.06%，兩組5年OS 及PFS 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001，圖2A、B）。亞組分析顯示，在pTNM 分期為ⅢA 期及ⅢB 期時(shí)，切緣陽(yáng)性患者的5年OS 分別為41.18%、23.81%，5年P(guān)FS 分別為29.41%、9.50%；而切緣陰性患者的5年OS 及PFS 分別為52.94%、44.44% 與44.12%、33.33%，在相同分期情況下，切緣陽(yáng)性患者與陰性患者5年OS 及PFS 差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）（圖3A～D）。而pTNM 分期為ⅢC 期時(shí)，兩組胃癌患者5年OS 分別為10.52%、25.00%（P=0.045，圖3E），5年P(guān)FS 分別為5.26%、25.00%（P=0.043，圖3F）。Cox 多因素分析顯示，切緣狀態(tài)（HR=1.905，95%CI：1.153～3.142；P=0.012）、腫瘤pTNM 分期（HR=2.557，95%CI：1.136 ～5.759；P=0.023）是影響胃癌根治術(shù)后患者生存的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。而術(shù)后綜合治療（化療+上殘陽(yáng)性補(bǔ)救性放療/化療）（HR=0.236，95%CI：0.115～0.485；P＜0.001）是患者預(yù)后的保護(hù)性因素（表3）。

表3 影響胃癌根治術(shù)后患者預(yù)后的Cox 回歸多因素分析

3 討論

胃癌是全球高發(fā)惡性腫瘤，中國(guó)是胃癌發(fā)病大國(guó)。經(jīng)過(guò)對(duì)胃癌治療的不斷探索，現(xiàn)今手術(shù)切除仍是胃癌治療的核心手段，D2 根治術(shù)也仍是局部進(jìn)展期胃癌的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式[6]，相關(guān)研究（CLASS-01[7]、KLASS-01[8]、JCOG0912[9]）證實(shí)胃癌D2 根治術(shù)能讓患者生存獲益。而術(shù)后切緣狀態(tài)是衡量手術(shù)是否達(dá)到R0 切除的標(biāo)準(zhǔn)，既往研究發(fā)現(xiàn)，乳腺癌[10]、直腸癌[11]等根治術(shù)后切緣陽(yáng)性的形成與多種臨床病理因素密切相關(guān)，同時(shí)還影響患者的預(yù)后。目前國(guó)內(nèi)外關(guān)于胃癌根治術(shù)后切緣狀態(tài)的研究報(bào)道較少，導(dǎo)致手術(shù)切緣陽(yáng)性的相關(guān)臨床因素及如何影響患者預(yù)后也缺乏統(tǒng)一定論。

既往有研究發(fā)現(xiàn)，在行胃癌根治術(shù)切除后的24 619例患者中切緣陽(yáng)性的發(fā)生率在2.28%～4.01%[12-13]。本研究分析了1 426 例胃癌根治手術(shù)后患者，發(fā)現(xiàn)切緣陽(yáng)性的患者比例為5.12%，與既往研究結(jié)果不一致的原因可能與各地區(qū)胃癌發(fā)病率、環(huán)境暴露因素、種族遺傳特性等方面的差異有關(guān)。研究證實(shí)，腫瘤直徑大、浸潤(rùn)深度深、pTNM 分期晚、組織學(xué)類(lèi)型較差、Lauren 分型為彌漫型及Borrmann 分型為Ⅲ～Ⅳ型等與R1 切除相關(guān)[14-15]。本研究也得出相似結(jié)果，通過(guò)Logistic 回歸多因素分析顯示，腫瘤位置較差、切除邊緣距離更小、組織學(xué)類(lèi)型更差、Lauren 分型彌漫型是切緣陽(yáng)性發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。上述因素給實(shí)踐手術(shù)帶來(lái)了一定的難度，由于胃癌多浸潤(rùn)于胃壁內(nèi)，術(shù)中單純由肉眼判定切緣通常不足以保證病理清除[16]，尤其Borrmann 分型為浸潤(rùn)性的胃癌切緣，經(jīng)驗(yàn)不足的外科醫(yī)師識(shí)別較難，本研究R1 切除病例數(shù)據(jù)中有27 例（36.99%）的切緣距離≥3 cm，可能與此有關(guān)。術(shù)中冰凍切片檢查有助于降低切緣陽(yáng)性風(fēng)險(xiǎn)，并可指示是否需要再次手術(shù)以及確定手術(shù)切除的范圍。有研究報(bào)道術(shù)中冰凍切片檢測(cè)的診斷準(zhǔn)確度為93%～100%，已被用于在切除邊緣檢測(cè)腫瘤細(xì)胞[17-18]。但同時(shí)此檢查程需要延長(zhǎng)手術(shù)時(shí)間，擴(kuò)大治療成本，也存在假陰性的可能，因此并未常規(guī)應(yīng)用于胃癌手術(shù)，推薦應(yīng)用于切緣陽(yáng)性風(fēng)險(xiǎn)較高或術(shù)中肉眼較難確定安全切緣的患者。本研究同時(shí)發(fā)現(xiàn)，接受術(shù)前新輔助化療是切緣陽(yáng)性的保護(hù)因素，行腹腔鏡輔助或開(kāi)腹手術(shù)和經(jīng)驗(yàn)較高的外科醫(yī)師可有效提高R0 切除率。賁門(mén)位置的腫瘤因其特殊解剖位置，導(dǎo)致難以達(dá)到理想切緣，可聯(lián)合胸外科醫(yī)師，選擇胸腹聯(lián)合路徑保證腫瘤的順利切除。

Tu 等[19]通過(guò)隨訪1 244 例胃癌根治術(shù)后患者發(fā)現(xiàn)，切緣陽(yáng)性患者5年OS 為24.2%，明顯低于切緣陰性患者（57.9%），表明切緣狀態(tài)也是影響胃癌切除患者預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本研究生存分析顯示，切緣陰性胃癌患者的1、3、5年OS 及PFS 均優(yōu)于切緣陽(yáng)性患者，亞組分析顯示術(shù)后病理分期為ⅢC 期切緣陽(yáng)性患者預(yù)后明顯差于切緣陰性患者，而ⅢA 期及ⅢB 期切緣陽(yáng)性患者預(yù)后亦差于切緣陰性患者，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能與本研究納入病例較少有關(guān)；多因素分析顯示，切緣狀態(tài)、pTNM 分期是影響胃癌根治術(shù)后患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而術(shù)后輔助化療是胃癌根治術(shù)后患者預(yù)后的保護(hù)因素，其中術(shù)后化療聯(lián)合補(bǔ)救性放療的綜合治療是上切緣陽(yáng)性胃癌患者生存的保護(hù)因素。近期有研究報(bào)道，與單獨(dú)化療相比，接受輔助放化療的切緣陽(yáng)性的患者具有顯著的生存獲益[20]，與本研究結(jié)果一致。提示應(yīng)合理利用包括放療、化療、分子靶向治療、免疫治療等治療，提高切緣患者的生存時(shí)間。

綜上所述，胃癌根治術(shù)后切緣陽(yáng)性與多種臨床病理因素有關(guān)，而術(shù)前新輔助化療是切緣陽(yáng)性發(fā)生的保護(hù)因素，同時(shí)切緣陽(yáng)性也與患者的預(yù)后密切相關(guān)。本研究為單中心回顧性研究，納入病例數(shù)量有限，部分患者臨床數(shù)據(jù)缺失，存在信息和選擇偏倚，期待多中心、大樣本和前瞻性研究進(jìn)一步證實(shí)。