溫陽藥肉桂治療心力衰竭療效的系統評價與Meta分析

徐香玲 李夢蕾 李伯陽 黃晴 趙英強

摘要：目的 系統評價溫陽藥肉桂治療心力衰竭的效果。方法 系統檢索Cochrane圖書館，PubMed，EMBASE，CNKI，VIP，萬方數據庫等6個電子數據庫，檢索日期截止至2020年3月，納入溫陽藥（肉桂）聯合西醫常規藥物治療心力衰竭的隨機對照試驗，提取文獻有效數據，并根據 Cochrane 系統評價方法，應用RevMan 5.3軟件進行系統評價和 Meta分析。結局指標包括臨床療效，中醫證候療效，心功能療效，LVEF、LVED、6MWT及不良反應。結果 納入12項隨機對照試驗，共計1233例患者，溫陽藥肉桂組臨床療效更好（n=525，OR=4.69，95%CI[2.71，8.10]，P<0.0001）、中醫證候療效更好（n=288，OR=3.93，95%CI[1.99，7.76]，P<0.0001）、心功能療效更好（n=258，OR=2.35，95%CI[1.22，4.53]，P=0.01）;溫陽藥肉桂組可提高LVEF（n=505，MD=4.77，95%CI[3.02，6.52]，P<0.0001）、減小LVED（n=375，MD=-3.23，95%CI[-4.61，-1.85]，P<0.0001）、增加6MWT（n=144，MD=51.33，95%CI[37.80，64.87]，P<0.0001）。結論 溫陽藥（肉桂）治療心力衰竭療效優于單純西藥治療，無顯著不良反應，但需要更多嚴謹、規范的臨床試驗來驗證。

關鍵詞：溫陽藥;肉桂;心力衰竭;系統評價;Meta 分析

中圖分類號：R541.6?? 文獻標志碼：A?? 文章編號：1007-2349（2022）03-0028-08

心力衰竭是由于各種器質性功能性心臟疾病損害心室充盈或射血功能的一組綜合征，是各種心血管疾病發生發展的終末階段[1]。我國成年人慢性心力衰竭的患病率為0.9%[2]，且有不斷上升的趨勢，給我國的醫療衛生資源帶來了巨大的壓力。從病理生理學水平上來認識心力衰竭，其藥物治療已經由傳統的“強心-利尿-擴血管”模式，逐漸向抑制神經內分泌系統的過度激活為主;通過修復血流動力學達到短期內改善癥狀以期提高生活質量是治療目的之一;遠期來看，為了降低心衰的死亡率和再住院率，仍需要通過長期的、修復性的治療策略，來延緩心肌重構。西醫在治療心衰方面的作用不可替代，但在臨床實踐中，仍有很大一部分心衰患者伴隨血壓偏低、心率偏慢、腎功能異常、電解質紊亂、利尿劑抵抗等不容忽視的缺點，這些情況下某些西醫藥物將繼續使用將不再獲益，導致相當一部分患者的生存率無法提高，生活質量無法持續改善，療效無法令人滿意。中醫藥在治療心衰方面也發揮著重要作用，中醫治療本病強調從整體合參，辨證論治，中藥可改善心衰患者癥狀、提高生活質量，已被大量臨床實驗所證明。根據心力衰竭的臨床表現，將其歸屬于祖國醫學中“心悸”、“喘證”“水腫”等范疇，心衰本病的基本病機是本虛標實，以氣虛、陽虛為主，血瘀、水停為標[3]，故臨床上多以益氣溫陽活血利水為心力衰竭的治療大法[4]，其療效肯定，得到了廣大臨床研究者的認同。本文將采用Meta分析方法，系統評價中醫溫陽法中含肉桂中藥治療心力衰竭的臨床研究現狀，為臨床決策提供循證醫學證據。

1 資料與方法

1.1 文獻納入標準 溫陽法（含肉桂）治療心力衰竭的隨機對照試驗，發表形式不限，采用盲法不限;所有納入的研究對象均為診斷明確的心力衰竭患者，基線資料完整;試驗組干預措施包括單獨使用溫陽藥（肉桂）或者溫陽藥（肉桂）聯合西藥，考慮到溫陽藥（肉桂）的治療效果無法區分，因此排除溫陽藥（肉桂）與其他中醫藥措施（如其他中藥、氣功、太極、針灸、艾灸和推拿）聯合使用的試驗。對照組治療措施包括抗心力衰竭藥物或基礎治療藥物，排除使用中藥作為對照組的臨床研究，治療的持續時間為至少12 d;對以下指標進行合并分析，包括臨床療效、中醫證候療效、心功能療效、LVEF、LVED、6MWT的相關文獻。

1.2 文獻排除標準 試驗設計不規范，療效評價標準不規范;原始文獻前后描述不一致者;原始文獻數據雷同，重復發表者;無法獲取原文;文獻綜述、個案報道、動物實驗研究、治療經驗總結、理論探討等研究類型文獻。

1.3 文獻檢索策略 計算機檢索以下電子數據庫從其成立至2020年3月：中國國家知識基礎設施（CNKI，1980-2020），中國科學期刊數據庫（維普）（VIP，1989-2020），萬方數據庫（1998-2020）進行了檢索，英文文獻庫包括Cochrane Library（1996-2020），PubMed（1959-2020）和EMBASE（1980-2020）。為檢索最大可能的文獻次數，我們還檢索了中國臨床試驗注冊網站（http：//www.chictr.org/）中正在進行的注冊臨床試驗和未發表的文章。不限制出版地區或語言。檢索詞為（“心力衰竭”或“心衰”）和（“溫陽”或“warming Yang”或“wen yang”）和（“臨床試驗”或“隨機臨床試驗”或“隨機對照試驗”），靈活使用主題詞和自由詞進行檢索。

1.4 質量評價和數據提取 兩位評價員根據 Cochrane 偏倚風險評估量進行質量評價。提取納入文獻資料包括：作者，標題，出版年份，樣本量，年齡，性別分布，診斷標準，研究設計，治療和對照組干預措施，試驗持續時間，結局指標和不良反應。所有文獻由兩人相互獨立閱讀提取。

1.5 統計學方法 采用Cochrane協作網開發的Revman5.3軟件進行數據分析。對納入研究結果進行異質性檢驗，若I2<50%，認為研究間統計學異質性低，可以忽略，釆用固定效應模型合并統計量，反之采用隨機效應模型。若存在異質性對Meta分析結果的真實性有影響，則不對該指標進行Meta分析而進行描述性分析。當納入研究的任何特定結果的數量超過10個時，應用漏斗圖檢測發表偏倚。以P<0.05為有統計學意義。

2 結果

2.1 文獻篩選流程 見圖1。

2.2 研究特點 本研究共納入隨機對照試驗12篇，共涉及1233例研究對象，其中治療組564例，對照組669例。12 項研究參考了不同的診斷標準，部分研究參考了中醫證候診斷。見表1。

在所有的 12 項研究[5-16]中，西醫常規治療包括包括血管緊張素受體拮抗劑、強心劑、利尿劑、血管擴張劑、β-受體阻滯劑等和基礎疾病用藥，7項研究[5-7，12-13，15-16]對照組使用常規西藥治療。治療周期持續12～270 d，多數在28 d，納入研究使用的結局評價指標不盡相同。見表2。

2.3 質量評價 12 項研究質量均較低，全部研究均表示采用隨機對照試驗，但只有4項研究使用隨機數字表法，1項研究[10]按病志號抽簽分組，1項研究[14]以患者就診順序分組，為高風險，所有研究均未提及分配隱藏和盲法。所有受試者均完成試驗，無脫落病例報道，全部研究均未提及隨訪。根據 Cochrane 偏倚風險評估量表評價全部研究的偏倚風險，由于所有12項納入研究的試驗方案均無法獲得，因此是否有其他偏倚風險無法明確。見圖2。

2.4 Meta分析結果

2.4.1 臨床療效 7項研究[6，10，12-16]評價了臨床療效，各研究之間統計學異質性較小（I2=0%），采用固定效應模型進行分析，結果顯示，試驗組臨床療效更好（n=525，OR=4.69，95%CI[2.71，8.10]，P<0.0001），與對照組相比有顯著優勢。具體結果見圖3。

2.4.2 中醫證候療效 3項研究[8-9，11]評價了治療后中醫證候療效，各研究之間統計學異質性較小（I2=0%），采用固定效應模型進行分析，溫陽藥組中醫證候療效更好（n=288，OR=3.93，95%CI[1.99，7.76]，P<0.0001），與對照組相比有顯著優勢。具體結果見圖4。

2.4.3 心功能療效 2項研究[8-9]評價了心功能療效，各研究之間統計學異質性較小（I2=0%），采用固定效應模型進行分析，合并分析結果顯示試驗組的總有效率優于對照組（n=258，OR=2.35，95%CI[1.22，4.53]，P=0.01）。具體結果見圖5。

2.4.4 超聲心動圖指標 8項研究進行了心臟超聲指標評價，但各研究間所測指標不同。

7項研究[6，8，10-12，15-16]評價了治療后的LVEF改善情況，各研究之間統計學異質性較小（I2=49%），采用固定效應模型進行分析。合并結果分析顯示，2組在LVEF增加量方面差異有統計學意義（n=505，MD=4.77，95%CI[3.02，6.52]，P<0.0001），提示試驗組在改善心衰患者左室射血分數方面優于對照組。具體結果見圖6。5項研究[6，8，11，13，16]評價了治療后的LVED改善情況，各研究之間無明顯統計學異質性（I2=0%）。采用固定效應模型進行分析。合并結果分析顯示，試驗組在降低LVED方面差異有統計學意義（n=375，MD=-3.23，95%CI[-4.61，-1.85]，P<0.0001），提示試驗組在延緩心室重構方面與對照組相比有顯著優勢。具體結果見圖7。2項研究[11，15]評價了治療后的6MWT改善情況，各研究之間不存在統計學異質性（I2=0%），采用固定效應模型進行分析。結果顯示試驗組能顯著增加患者6 min步行試驗的步行距離（n=144，MD=51.33，95%CI[37.80，64.87]，P<;0.0001），與對照組相比差異有統計學意義。具體結果見圖8。

2.5 安全性分析 納入的12個研究中，7個研究[6，8，9，11-13，16]未報告不良事件，僅有5個研究[5，7，10，14-15]報告了不良事件，其中3個研究[10，14-15]報告未發現不良事件，在2個報告[5，7]發現有不良反應的研究中，1個研究[5]報告了治療組有6例出現電解質紊亂，對照組有10例出現，治療組有3例出現利尿劑抵抗，對照組有13例出現。1個研究[7]報告了治療組有6例因服用中藥出現惡心癥狀，3例出現嘔吐，改為飯后服用癥狀消失，在治療過程中無一例出現地高辛中毒。故沒有足夠的證據揭示溫陽利水中藥復方的不良反應，其安全性尚待進一步調查。

2.6 發表偏倚 在本系統評價中，各項研究指標的文獻數量均未達到10篇，故不運用漏斗圖評價發表偏倚。

3 討論

3.1 心力衰竭研究現狀探討 近年來，心力衰竭的治療理念已經隨著病理生理學水平認識的進步而轉變，從短期改善血流動力學措施，轉為長期阻斷神經內分泌過度激活以及延緩心室重構的措施，治療目標轉變為降低心衰的死亡率和住院率，血管緊張素轉換酶抑制劑、β受體阻滯劑和醛固酮受體拮抗劑的地位得到了提升，器械輔助和外科手術治療得到了推廣應用。但在臨床實踐中，大部分心衰患者未按指南推薦用藥或已用藥但未達到指南推薦劑量，導致其生存率無法提高，生活質量無法持續改善，療效無法令人滿意。根據心力衰竭的臨床表現，將其歸屬于祖國醫學中“心悸”、“喘證”“水腫”“心衰病”等范疇，其基本病機是本虛標實，以氣虛、陽虛為主，血瘀、水停為標[3]，故臨床上多以益氣溫陽活血利水為心力衰竭的治療大法[4]。其療效肯定，得到了廣大臨床研究者的認同，且沒有增加不良反應。

3.2 肉桂治療心衰病研究現狀 肉桂為樟科植物肉桂（Cinnamomum cassia Presl）的干燥樹皮，也稱菌桂、牡桂[17]。始載于《神農本草經》，列為上品，“味辛溫，主百病，養精神，和顏色，利關節，補中益氣。為諸藥先聘通使，久服通神，輕身不老。面生光華，眉好常如童子。”其味辛甘，性大熱，歸腎、脾、心、肝，主要功效有溫煦氣血、補火助陽、散寒止痛，常用于治療腎陽虛證、寒凝痛癥、月經不調、痛經閉經以及虛陽上浮等[18]。肉桂主要成分是桂皮醛（75%～90%），可通過擴張外周血管、改善血管循環，同時改善心肌缺血狀態，發揮對心血管系統的保護作用[19]，郝霽萍等[20]通過實驗研究發現，其成分之一的肉桂酸預處理后能夠減少大鼠的心肌缺血再灌注損傷，發揮保護心肌功能的作用;其成分之一的單香體豆素也可預防靜脈或動脈血栓形成，提高離體心臟的冠脈血流量[21]。其作用機制現代研究還在進一步深入。

3.3 Meta分析在心力衰竭研究中的意義 在治療心力衰竭中，西醫主要方法為抑制RASS系統激活、延緩心室重構等，并針對血壓、血脂、血糖等指標對癥治療，但目前臨床療效預期低于預期，多種類藥物同時服用，大大降低了患者的依從性和生存質量，在這種背景下依托于傳統中藥的理論及經驗優勢，嘗試整體合參，辨證論治施用中藥治療心力衰竭，取得了一定的成果。

綜上，本文對所查獲的臨床研究和數據報道資料進行Meta分析，可以減少單篇文獻的片面性和各研究間的異質性，同時對溫陽藥肉桂治療心力衰竭有效性、安全性和可靠性做出更為科學、客觀的評價。

4 小結

本研究表明，溫陽藥肉桂治療心力衰竭的臨床療效優于單純西醫常規治療，溫陽藥肉桂組臨床療效更好（n=525，OR=4.69，95%CI[2.71，8.10]，P<0.0001）、中醫證候療效更好（n=288，OR=3.93，95%CI[1.99，7.76]，P<0.0001）、心功能療效更好（n=258，OR=2.35，95%CI[1.22，4.53]，P=0.01）;溫陽藥肉桂組可提高LVEF（n=505，MD=4.77，95%CI[3.02，6.52]，P<0.0001）、減小LVED（n=375，MD=-3.23，95%CI[-4.61，-1.85]，P<0.0001）、增加6MWT（n=144，MD=51.33，95%CI[37.80，64.87]，P<0.0001）。

本研究的局限性在于：（1）僅納入了12篇研究，只有4項研究采用隨機數字表法，1項研究[10]按病例號抽簽分組，1項研究[14]以患者就診順序分組，各項研究均未提及分配隱藏，納入研究均為中文文獻，各研究樣本量相差較大，因此可能存在實施偏倚和測量偏倚的可能性，文獻質量均較低，證據強度有限。（2）納入的研究均將臨床療效、中醫證候（癥狀）療效作為主要評價指標，用顯效、有效、無效等來進行判定，缺乏相對統一的評判標準，主觀性較強，相對客觀的療效評價手段如LVEF、LVED、6MWT等的運用較少。（3）各項研究均無相關不良反應的量化評價，無法進行客觀的安全性評價。（4）由于所有研究均無相關終點事件的報道（如病死率、心血管事件發生率等），也沒有與患者生活質量相關的指標，治療后隨訪情況均不詳。尚需更多嚴格設計的大樣本、多中心的高質量隨機對照試驗加以證實。在未來進行的相關臨床研究中，應進一步提高方法學質量，可行的盲法和分配隱藏方案需要研究者做出深入探索;重視中醫辨證分型標準化原則，建立規范統一的中醫療效評價體系，關注患者生存質量;完善隨訪和不良反應報告等。同時要積極開展多中心大樣本量的研究，以便更好地驗證中醫益氣溫陽、活血利水法治療慢性心力衰竭的療效性和安全性。

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（收稿日期：2021-09-01）