化療藥物致心臟損傷作用機制及中醫藥防治研究進展

李東旭 高宏 周立江

摘要：在化療藥物對惡性腫瘤患者取得很好療效的同時，化療藥物所產生的心臟毒性現被越來越多的醫生所關注，如何降低及防治心臟毒性成為腫瘤醫生關注的熱點。通過對常引起心臟毒性的化療藥物對心臟損傷的機制及其常用的特異性、敏感性的觀察指標進行綜述，并闡述中醫藥對心臟損傷防治的理法方藥及取得的療效，進一步研究探討中醫藥對心臟毒性的防治策略。

關鍵詞：化療藥物;心臟損傷;中醫藥;惡性腫瘤;綜述

中圖分類號：R542.2?? 文獻標志碼：A?? 文章編號：1007-2349（2022）03-0084-05

近些年惡性腫瘤患者數量逐漸增加，與此同時治療手段從化療、放療再到靶向、免疫治療，化療藥物仍然是治療惡性腫瘤的主要手段，在臨床治療中取得很好的療效，但同時也會產生嚴重的并發癥，例如脫發、惡心嘔吐、腹瀉、骨髓抑制等，心臟毒性變是其中之一，化療藥物引起的心臟毒性導致心肌細胞受損，且為不可逆，并隨著時間及計量的累積，嚴重者可危及生命。

1 化療藥物致心臟損傷的種類及發病機制

化療藥物對于心臟損傷臨床中常常表現在心動過速、心電圖改變、左室射血分數降低、心肌酶譜異常，這些變化往往不能引起患者的重視，最終延誤治療，臨床上常用引起心臟毒性代表藥物包括蒽環類（多柔吡星、表柔吡星）、紫衫類（紫杉醇、多西他賽、白蛋白結合紫杉醇）、氟尿嘧啶類（5-FU、卡培他濱、替吉奧）及抗Her-2靶向治療藥物（曲妥珠單抗、帕妥珠單抗）。

1.1 蒽環類藥物 蒽環類藥物（ANT）最初從鏈霉菌屬中提取，作為蒽環類藥物第一個被發現的藥物—柔紅霉素，臨床中應用于治療兒童急性白血病，后分離出的阿霉素（多柔吡星），其抗腫瘤作用更為廣泛，除了應用于血液腫瘤疾病，又被應用于其他惡性腫瘤的治療（主要為乳腺癌、胃癌、卵巢癌）。經過臨床上不斷應用研究，更多蒽環類藥物被發現，如阿霉素的差向異構體表阿霉素（表柔吡星），對乳腺癌、消化道惡性腫瘤、泌尿系統惡性腫瘤有更好的療效，成為化療過程中必不可少的一部分[1]ANT目前對心臟損傷機制未完全明確，以下3種機制研究最為廣泛，（1）氧化應激機制：研究表明，主要通過線粒體傳遞鏈上的脫氫酶和一氧化氮合酶還原酶作用實現[2]。（2）拓撲異構酶Ⅱ（TOPⅡ），包括Ⅱα和Ⅱβ兩個亞型，TOPⅡα主要存在于腫瘤細胞中，TOPⅡβ主要在心肌細胞中，ANT可與心肌細胞形成 DNA-TOPⅡβ-Dox 復合物，使心肌細胞死亡，并作為抗腫瘤的主要靶點[3];鈣穩態失調：ANT增高細胞內鈣濃度，使細胞中鈣離子的穩態失調，引起心肌中細胞受損[4];

1.2 紫杉類藥物 紫杉醇（TAX）具有獨特結構和作用機制，是從紅豆杉類植物紫杉中提取并應用的廣譜抗腫瘤藥物[5]。其心臟毒性在臨床中較少見，大量研究表明應用 TAX時會發生心律失常，但多數患者無不適癥狀，即便一些患者伴有癥狀，但非TAX作用引起。 TRIMBLE等[6]研究發現，1000例惡性腫瘤患者應用紫杉醇以化療，14%的患者發生心臟毒性，以心動過緩、室性心律失常、心臟傳導阻滯為主，且大多數為無癥狀。國內臨床觀察表明2.7%的患者在應用紫杉醇后發生心率失常，多數在化療過程中發現，引起心律失常原因可能是藥物對心臟的自主調節及心臟傳導相關，并且患者患有器質性心臟病在使用該藥時，發生房室傳導阻滯的次數高于無器質性心臟病的患者[7]。紫杉醇不良反應起于大量組胺物質釋放，使心肌損傷及血壓降低的發生率增加[8]。其原因是紫杉醇中的溶解劑（聚氧乙烯蓖麻油）引起，而不是藥物自身原因，傷害細胞器而直接損傷心肌細胞。并且紫杉醇引起心律失常是由于心肌細胞中Ca2+濃度相關，MAPK/Erk1/2信號通路可以維系心肌細胞的內穩態正常化，紫杉醇和曲妥珠單抗調節此通路，兩者聯合應用時，ERBB2受體被抑制，進而加重對心肌細胞的傷害[9]。

1.3 氟尿嘧啶類 5-氟尿嘧啶為抗嘧啶代謝類藥物，對多種惡性腫瘤均有效果，尤其是起于上皮組織的惡性腫瘤[10]臨床上為胃腸道惡性腫瘤一線用藥。抗代謝化療藥中最易導致心臟毒性，除蒽環類化療藥物外，是最常見引起心肌損傷的藥物。臨床上心電圖多提示其心臟功能受損多為冠狀動脈痙攣而誘發心肌缺血[11]。局部心肌缺血率達3%-7.6%[12]。對于心臟損傷的機制可能為：（1）對于有心臟高危因素的患者應用氟尿嘧啶類后，導致血管內皮素升高。冠狀動脈收縮痙攣引起心肌缺血，尤其是長期靜脈及口服患者，多次反復惡性循環造成嚴重心肌缺血而加重心臟毒性。（2）惡性腫瘤患者通過介導物質增加血小板的聚集性，5-氟尿嘧啶不僅具有誘發凝血功能異常作用，并且破壞血管內皮細胞。容易引起血栓的形成，加大心梗發生率[13]。氟尿嘧啶類口服藥-卡培他濱：為氟尿嘧啶（5-Fu）的前體藥物，卡培他濱和其前體可誘發心臟毒性，可導致心律失常、冠脈綜合征、心源性休克，嚴重者可猝死[14]。據研究發現5-FU心臟毒性的發生率也從20%至100%[15-16]。

1.4 靶向類治療藥物 曲妥珠單抗為DNA 衍生的單克隆抗體，可選擇性作用在人類表皮生長因子受2（HER-2）上[17]。現多應用于乳腺癌、胃癌、食管癌中，HER-2在腫瘤細胞生長、增殖中過程中起關鍵性作用，如若過度刺激極易使腫瘤細胞增長、轉移[18]。目前尚沒有文獻把曲妥珠單抗對心臟毒性作用機制進行完整的闡述，研究發現 HER-2受體可作用在HER-4受體從而抑制心肌細胞死亡、ROS釋放、增強 eNOS表達等，并通過 PI3K/Akt這一 通路將作用于VEGF 介導，繼而影響血管的生成、細胞死亡和 鈣離子等過程而使心肌收縮力增強，在維持心肌細胞功能上起到了關鍵性作用，赫賽汀則能夠抑制復合物二聚體形成，導致eNOS釋放增加和NO生物利用率減少，最終導致血管內皮損傷，甚至心衰的發生[19-21]。同時也抗Her-2單克隆抗體得靶向藥物—帕妥珠單抗，主要影響胞外配體II而阻斷Her2/3二聚體形成[22]。顏麗萍等[23]通過mete分析研究發現，曲妥珠單抗、帕妥珠單抗聯合治療并不會使心臟毒性增加，但仍要監測患者的西藏毒性，防治不良反應發生。由于蒽環類藥物對心肌損傷更明顯，故但在臨床中不與蒽環類藥物同用，以免心臟毒性進一步出現，推薦蒽環類藥物治療后使用，以減少心臟損傷的風險。

2 心臟損傷的監測指標

臨床上在使用損傷心臟的化療及靶向藥物，都應該積極監測心臟毒性，以便調整藥量及用藥周期，在不影響臨床療效的同時以減低心臟臟毒，對于心功能的監測目前有很多方法，常見的包括心電圖、血液學檢查（肌鈣蛋白、B 型腦鈉肽與 N-端腦鈉肽前體、心肌酶譜）、影像學表現（超聲心動圖、心臟磁共振）以識別早期心臟毒性。

2.1 心電圖心電圖檢查最為常規的檢查手段，在臨床上應用廣泛，操作簡單、方便且經濟，早期可出現心電圖異常改變，如S-T段缺血性下移，T波低平或倒置，Q-T間期延長等表現，Minow 等[24]臨床觀察發現，阿霉素可使 QRS波振幅的改變，并發現左心室功能降低可能與其改變相關如 QRS波電壓在正常值的30%時繼續使用阿霉素，臨床上出現心力衰竭的發生率大幅度提升。

2.2 血液學血清生物學標記物諸如肌鈣蛋白T（c TnT）、肌紅蛋白 I（c Tnc）、肌酸磷酸激酶同工酶（MB，CKMB），當損傷心肌細胞時，cTnT、cTnI釋放入血，短時間導致數值升高，但持續時間較短，僅可觀察早期心肌損傷，對于慢性心肌損傷的觀察尚缺少理論依據[25]。另外腦鈉肽（BNP）和 N-末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）為早期心功能監測指標，血 BNP、NT-proBNP 指標與其心衰密切相關，并且關系到心衰的診斷與預后[26]。楊凱等[27]進行蒽環類化療藥物對cTnI、BNP影響臨床研究表示，根據心電圖診斷分為2組，結果表明心電圖異常組 BNP基線指標化療后、cTnI高于正常組，且P<0.05，結論兩者指標聯合觀察作為蒽環類藥物化療過程中引起早期心臟毒性的監測指標。

2.3 超聲心動圖超聲心動圖在觀察化療心臟毒性中，方便且無創、無輻射，在臨床中廣泛應用，通過短波測距原理測量其心臟內部結構的活動，以評估患者左右心室結構和功能，將超聲心動圖推薦為化療過程中及隨訪觀察心臟損傷的首選檢查。左室射血分數（LVEF）為評估左心室功能的重要指標，中國臨床腫瘤學會（csco）惡性腫瘤診療指南[28]對蒽環類藥物的心臟毒性的標準界定，LVEF較基線降低至少5%至絕對值<55%，伴隨CHF的癥狀或體征;或LVEF降低至少10%至絕對值<55%，未伴有癥狀或體征。CHF相關的體征如第三心音奔馬律、心動過速，或兩者都有。目前將三維超聲心電圖作為LVEF最好的觀察手段，有研究表明用二維及三維超聲以測量左心室舒張末容積、收縮末容積及左室射血分數進行對比，結果表示三維超聲有更好的相關性[29]。但再評價過程中，盡可能同一位醫生及機器，進行測量儀減少誤差。

2.4 心臟磁共振心臟磁共振是一種無創的成像技術，現在對于無創性評估心臟結構和心臟功能的金標準，對于心肌、心血管、心包、心臟腫瘤及其心功能的診斷及病變具有極大的價值，對應用化療藥物的腫瘤患者的心功能損傷，尤其用以監測對化療早期心肌細胞損害的一項敏感指標[30]。

3 中醫對心臟損傷的預防及治療

3.1 理論研究 化療藥物作為一把雙刃劍，其在對抗腫瘤細胞的同時，也對人體組織的正常細胞也造成不同程度的傷害，腫瘤患者中醫發病機制總體歸納為，正虛邪實、虛實夾雜等，在應用化療藥物后，大幾率損傷人體的正氣，與發病機制之間形成惡性循環，故在化療期間應用中藥在提高免疫的同時，也起到減低毒性的作用。在治療上中醫通過整體觀念，觀察化療后患者癥狀以辨證論治，以減輕心臟毒性。中醫認為殺傷正常細胞屬于“邪毒”的范疇，提出從癌毒學說治療惡性腫瘤，癌毒阻滯，誘發病理產物，久而郁而化熱，而傷陰耗氣，易與痰氣搏結、氣滯血瘀，損傷心絡，導致氣血虛弱，結合現代醫學，表現在心臟毒性、心肌缺血而導致心動過速、胸悶、氣短等表現[31]。李崇慧[32]通過查閱文獻總結化療藥物多為寒性，在中醫理論中屬于“攻法”進而侵及心陽、心陰而導致氣虛無力推動血液運行，導致心悸，另有研究者表示化療藥屬于熱毒，長期應用化療導致熱毒傷陰耗氣，損傷人體機能，陰損及陽，從而心陽不振而出現心脈瘀阻等證候。因此，氣陰兩虛為惡性腫瘤患者應用化療藥物后所導致的病機根本，并體現在心臟毒性更為明顯，在加上化療藥物導致的熱毒而損傷心絡，通過時間的積累，心肌受損程度被逐漸擴大，最終成為心肌細胞不可逆性損傷的關鍵因素。

3.2 臨床療效研究 總體屬于“心悸”病范圍，多以心中悸動不安為主癥，有研究表明中醫在防治心肌損傷通過中藥注射液、中成藥、自擬中藥方劑取得可觀的療效。王凡[33]通過應用炙甘草湯預防心臟毒性，將分為2組，每組20例患者，一組應用化療，另一組在此基礎上加以炙甘草中藥湯計口服，中藥湯劑連服7 d，結果表明2組患者觀察心臟毒性指標均有上升，但應用中藥湯劑組上升幅度要小于對照組（P<0.05），且未發現明顯副作用。研究表明在人參和甘草飲片中，提取出的人參皂苷和甘草酸苷，這兩種物質與地高辛等藥物在化學結構上相似[34]。炙甘草湯中則主要應用人參及甘草。應用參麥注射液加以化療對比單用化療，結果顯示參麥注射液組患者的胸悶及心悸癥狀得到改善，并減少了心電圖異常率的發生（P<0.05），表明參麥注射液能夠預防心臟損傷，以減輕心臟毒性[35]。對于應用蒽環類藥物的惡性腫瘤患者，所導致的心律失常研究發現使用穩心顆粒可降低心肌酶譜指標及心律失常的出現率，結論為穩心顆粒可以改善蒽環類化療藥對心肌的損傷[36]。四逆湯由甘草、干姜和附子組成。研究顯示[37]，服用四逆湯對化療藥物所導致的心肌受損有一定的治療左右，其中對附子成分研究發現其對心肌收縮力起到促進作用。通過回顧性研究，在對照組的基礎上加上通脈四逆湯，2組各30例，研究表明化療后通脈四逆湯組使NT-proBNP、CRP指標降低，并有統計學意義（P<0.05），通脈四逆湯可改善心臟毒性[38]。綜上所述，中醫在降低心臟毒性具有很大的優勢，西醫主要通過右丙亞胺、右雷左生和心臟保護藥物以減少心臟毒性的發生，或通過降低化療藥物劑量加以預防，但往往產生副作用或減低化療藥物對腫瘤細胞的殺傷作用，中醫藥可根據人體全身情況，可見性中藥湯劑的藥物加減，且價格低廉、副作用少，更多的中藥湯劑在預防心臟毒性方面需要更深入的探索。

4 小結

化療藥物對心臟的損傷越來越被臨床醫生所關注，研究者在積極探索藥物對心臟損傷的機制及應對方案，中醫經典《傷寒論》一書對心悸癥狀提出了完整的闡述及治療的方劑，如炙甘草湯、四逆湯、真武湯等，且大量應用在臨床中，并且取得了較好的療效，同時中醫藥在化療藥物對心臟損傷的病因病機、證候分析有待進一步研究，并通過個體化，辨證論治以加減制裁出最適合患者的中藥湯劑，取得最大的療效，以便更好的體現出中醫藥的優勢。并且做到與現代醫學完美結合，互相發揮各自的優勢，將最大程度減輕化療藥物對心臟毒性，將臨床療效提升到新的臺階。

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（收稿日期：2021-08-31）