復方丹參滴丸治療糖尿病外周神經(jīng)病變隨機對照試驗的薈萃分析

王馨晨，褚晨亮，范思丹，全世建

（1.肇慶學院食品與制藥工程學院，廣東 肇慶 526061；2.肇慶市端州區(qū)城東柳園社區(qū)衛(wèi)生服務站，廣東 肇慶 526061；3.廣州中醫(yī)藥大學中藥學院，廣東 廣州，510006）

糖尿病周圍神經(jīng)病變（DPN）作為一種慢性進行性疾病，嚴重影響自主神經(jīng)系統(tǒng)和運動功能[1].DPN 癥狀或臨床體征最初從足部開始，慢慢發(fā)展到下肢近端及上肢遠端，隨后使感覺軸突受到影響，導致肢體近端和前干的更多神經(jīng)病變，因此稱為垂死綜合征[2-3].神經(jīng)傳導指數(shù)是DPN 診斷的金標準[4].復方丹參滴丸（CDDP）具有活血化瘀、理氣止痛等作用.近年來，CDDP 由于其在降低血糖、改善微循環(huán)、減輕神經(jīng)炎癥和減輕疼痛方面的顯著療效，使其對糖尿病周圍神經(jīng)病變的臨床治療得到廣泛應用.雖然有研究指出CDDP可有效治療DPN，但具體機制并不明確，本研究應用對比SCV 和MCV 指標入手，分析CDDP 治療DPN 的療效性和安全性.

1 材料和方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

本研究文獻選自電子數(shù)據(jù)庫：EmBase、PubMed、Web of Science、Cochrane Library、中國生物醫(yī)學數(shù)據(jù)庫（CBM）、中國知網(wǎng)（CNKI）和維普網(wǎng).

1.2 檢索策略

以“復方丹參滴丸”“丹參滴丸”“糖尿病周圍神經(jīng)病變”“糖尿病神經(jīng)病變”“2型糖尿病周圍神經(jīng)病變”“2型糖尿病神經(jīng)病變、糖尿病下肢疾病”“糖尿病遠端”“四肢疾病”和“臨床隨機對照試驗”為關鍵詞，搜索時間從2012 年1 月開始截止至2021 年5 月，同時我們根據(jù)相關研究主題和目的篩選符合研究的隨機臨床試驗（Randomized Clinical Trial,RCT）（表1）.

表1 文獻搜索策略

1.3 數(shù)據(jù)提取

所有參與分析的文章均符合以下納入標準：（1）均為隨機對照臨床試驗.（2）所有病例均符合世界衛(wèi)生組織2020 年公布的糖尿病診斷標準.（3）糖尿病神經(jīng)病變患者，如足部疼痛麻木、無力、燒灼感等肢體功能障礙，或體格檢查跟腱和膝反射減弱，或消失或神經(jīng)傳導速度低于正常.（4）患者年齡和隨訪時間不限，發(fā)表語言僅限于中英文.

1.4 統(tǒng)計分析

本研究應用Review Manager5.3軟件進行薈萃分析.Cochrane Q檢驗和I2統(tǒng)計量用于評估分析過程中的異質(zhì)性程度.

2 結(jié)果

從電子數(shù)據(jù)庫中收集到194條相關記錄.過濾文章摘要和內(nèi)容后，排除了176條記錄.其余18篇文章在本薈萃分析中通過對全文的審查和評估進行信息提取.對2012-2021年發(fā)表的18項研究進行分析，納入文獻采用世界衛(wèi)生組織糖尿病診斷分類標準和中國2型糖尿病防治指南[5-17]，美國糖尿病協(xié)會推薦的診斷標準[18]和臨床糖尿病診斷標準[5-6,9,16,19-20]用于診斷糖尿病周圍神經(jīng)病變.其中2篇文章沒有提及診斷標準[21-22].分析中包含的所有文獻都提到了隨機序列分配.9個文獻說明了隨機化方法[9-11,15,17,19-22].沒有文獻提到分配隱藏或盲目，因此被認為具有很高的偏倚風險.由于某些不良事件的發(fā)生、結(jié)果數(shù)據(jù)不完整、選擇性報告的觀察或其他明顯的偏倚，研究顯示出高風險性.本研究共12 項試驗[5-9,11,16-20,22]顯示總有效率，固定效應薈萃分析顯示CDDP組差異顯著（OR4.46,95%CI3.15-6.31,p＜0.00001).

3 結(jié)局指標

3.1 感覺神經(jīng)傳導速度（SCV）

（1）正中神經(jīng)

在納入的文獻中，有7項研究[5-6,8,10,17,21-22]，650名參與者報告了正中神經(jīng)的感覺傳導速度.結(jié)果之間存在統(tǒng)計學異質(zhì)性（χ2=113.77，p＜0.00001，I2=95%），將效應值合并并應用隨機效應模型.通過分析可以發(fā)現(xiàn)，使用CDDP治療DPN對正中神經(jīng)感覺傳導速度水平有顯著改善作用，MD=3.72,95%CI[1.93,5.52]，p＜0.0001，如圖1A所示.

（2）尺神經(jīng)

5 項研究[9-10,14,16,21]在固定效應分析中發(fā)現(xiàn)CDDP 組的尺神經(jīng)感覺傳導速度水平有顯著差異[MD=2.18,95%CI（1.59, 2.78）,p＜0.00001]（圖1B）.

（3）腓總神經(jīng)

9 項研究[5-6,9-10,14,16-17,21-22]報告了腓神經(jīng)感覺傳導速度水平的隨機效應分析，表明CDDP 組存在統(tǒng)計學差異[MD=3.71, 95%CI（2.37, 5.05）,p＜0.00001]（圖1C）.

（4）脛神經(jīng)

5項研究[9-10,12,16,21]報告了脛神經(jīng)感覺傳導速度的隨機效應分析，表明CDDP組存在統(tǒng)計學差異[MD=2.56,95%CI（-0.43,5.54）,p=0.09]（圖1D）.

圖1 納入文獻中CDDP治療DPN的感覺神經(jīng)傳導速度（SCV）

3.2 運動神經(jīng)傳導速度（MCV）

（1）正中神經(jīng)

8項研究[5-6,8,10-11,17,21-22]報告了對正中神經(jīng)運動傳導速度水平的隨機分析，表明CDDP 組的顯著差異[MD=4.10，95%CI（2.71,5.48）,p＜0.00001]（圖2A）.

（2）尺神經(jīng)

5項研究[9-10,14,16,21]證明了尺神經(jīng)運動傳導速度水平的隨機效應分析，表明CDDP組和對照組之間沒有統(tǒng)計學差異[MD=1.12,95%CI（-0.14,2.37）,p=0.08]（圖2B）.

（3）腓總神經(jīng)

9項研究[5-6,9-10,14,16,17,21-22]報告了腓神經(jīng)運動傳導速度水平的隨機效應薈萃分析，表明CDDP組和對照組之間具有統(tǒng)計學差異[MD=2.81,95%CI（1.27,4.36）,p=0.0004]（圖2C）.

（4）脛神經(jīng)

1項固定效應薈萃分析發(fā)現(xiàn)5項研究[9-10,12,16,21]報告了脛神經(jīng)的運動傳導速度水平，這意味著CDDP組有統(tǒng)計學顯著差異[MD=2.78，95%CI（1.87, 3.68）,p＜0.00001]（圖2D）.

圖2 納入文獻中CDDP治療DPN的運動神經(jīng)傳導速度（MCV）

3.3 不良反應

在這項薈萃分析中，有7項研究提到了不良反應.4項研究[9-11,14]中治療組和對照組在治療期間均未發(fā)生不良反應.在其余3篇[6,10,22]研究中治療組的不良反應數(shù)量小于對照組.治療期間發(fā)生的主要不良反應包括惡心、嘔吐和胃腸道不適.上述不良反應對臨床治療結(jié)果無影響，而治療組發(fā)生的不良反應可自行緩解，提示CDDP具有良好的安全性.

4 討論

本次薈萃分析中共納入1 924名參與者，目的是研究CDDP對DPN的治療效果及安全性.通過分析發(fā)現(xiàn)，單獨使用CDDP或與其他西藥合用，可顯著提高DPN的臨床療效及正中神經(jīng)、尺神經(jīng)、腓總神經(jīng)和脛神經(jīng)的感覺傳導速度和運動傳導速度.

盡管我們在臨床治療中評估了CDDP對DPN的療效和安全性，但它仍然受到一些限制.首先選擇的18篇RCT文獻，其中一些質(zhì)量較低使得薈萃分析具有異質(zhì)性，導致我們的評估結(jié)果不確定，包括參與者的用藥時間、用藥劑量、隨訪時間、身體素質(zhì)等潛在的偏倚風險.其次，該研究的樣本量較小，缺乏偏倚風險的研究無法作為評估亞組分析異質(zhì)性的參考.此外，雖然所有收錄的文檔都提到了隨機序列，但其中只有9篇提到了具體的隨機方法.沒有文獻提到分配隱藏或描述盲法，從而導致報告質(zhì)量差和潛在的高風險.一些關鍵的臨床結(jié)果如感覺神經(jīng)傳導速度和運動神經(jīng)傳導速度，在文獻中被忽略，這使得文獻難以納入薈萃分析.

5 結(jié)論

我們的研究旨在對CDDP治療DPN的有效性、不良事件和安全性進行系統(tǒng)分析和評估.雖曾有報道CDDP對DPN的治療影響，但未能明確具體治療機制.本研究通過分析正中神經(jīng)、尺神經(jīng)、腓總神經(jīng)和脛神經(jīng)的感覺、運動傳導速度，發(fā)現(xiàn)在感覺傳導速度方面，正中神經(jīng)的刺激反饋明顯低于尺神經(jīng)和腓總神經(jīng)，而在運動神經(jīng)傳導中樞的改善方面，正中神經(jīng)的刺激反饋要強于尺神經(jīng)和腓總神經(jīng).由此可知，DPN的治療機制主要是對感覺、運功神經(jīng)的不同程度刺激，為今后的研究提供了參考依據(jù).