論聚乙二醇化重組人粒細胞刺激因子防治肺癌患者化療相關性粒細胞減少的療效

李小麗,牛衛（復旦大學附屬腫瘤醫院閔行分院,上海 201100）

在全世界范圍內，肺癌的發病率及死亡率均居惡性腫瘤首位，嚴重威脅著人類的健康[1]。盡管近年來出現了大批的靶向治療藥物、抗腫瘤血管生成藥物和免疫治療藥物，但化療（尤其是含鉑雙藥方案）仍是相當大一部分肺癌患者的重要治療方案[2]。但是化療不良反應大，選擇性差，并且不能很好地分辨人體的正常細胞和癌細胞，致使正常細胞被殺傷，產生大量不良反應[3]。由于個體差異，部分患者應用該方案后會出現嚴重的骨髓毒性，其中以WBC及ANC減少最為常見。WBC及ANC減少會導致人體免疫機能下降，而老年患者更容易出現III°-IV°WBC及ANC減少，引起粒細胞缺乏伴發熱（FN），引發繼發性感染，嚴重者出現感染性休克，甚至危及生命[4]。重組人粒細胞刺激因子（rhGCSF）可以有效防治化療所致WBC及ANC減少[5-6]，但常規rhGCSF經腎臟代謝，半衰期短，需每日使用1次，反復注射會給患者帶來疼痛等諸多不便，而粒細胞減少所引發的感染又使患者苦不堪言，增加了患者的經濟負擔，占用了更多的醫療資源。聚乙二醇化重組人粒細胞刺激因子（PEG-rhG-CSF）是一種長效rhG-CSF，每個療程僅需注射1次即能有效預防WBC及ANC減少，還可以避免患者反復注射導致的不便及疼痛，提高患者的依從性[7-10]。因此，本次實驗目的是觀察PEG-rhG-CSF預防老年肺癌患者應用含鉑雙藥方案化療所致WBC及ANC減少的作用和效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取復旦大學附屬腫瘤醫院閔行分院2019年10月-2021年9月期間，腫瘤內科收治的62例采取含鉑雙藥方案化療，且第1個療程后出現II°-Ⅳ°WBC或ANC減少的肺癌患者為研究對象，平均年齡67歲（范圍60-82歲），體力狀況良好（PS評分0-2分）。排除標準：①有明顯肺功能障礙、心臟疾患、肝腎功能異常；②合并尚未控制的感染；③血糖控制欠佳的糖尿病患者；④有血液系統疾病病史；⑤有自身免疫性疾病病史；⑥近期輸注WBC或輸注其他血液成分的患者。

1.2 研究方法 本研究采取隨機對照方法，所有患者化療方案均為含鉑雙藥方案，21天/療程。化療前已確認血常規及肝腎功能正常，對照組按原方案化療后，從化療后第4天開始監測血常規，每2天1次，一旦出現WBC或ANC減少，立即注射rhGCSF升白處理，用量5μg/kg，每天1次，皮下注射，直至WBC＞10.0×109/L，且ANC＞2.0×109/L停止用藥，記錄患者化療結束后第4、6、8、10、12、20天WBC及ANC數值的動態變化。試驗組按原方案化療后，48h后皮下注射PEG-rhG-CSF，用量6mg（100μg/kg），每療程1次。自化療后第4天開始監測血常規，每2天1次，若出現WBC或ANC減少，參考對照組進行處理，記錄WBC及ANC數值的動態變化。

1.3 觀察指標 本研究主要觀察指標有：各觀察點WBC及ANC動態變化；WBC及ANC最小值、最小值出現時間、WBC及ANC達標時rhG-CSF應用天數；III/IV°WBC或ANC減少及FN的發生率、繼發感染率、化療延遲率、rhG-CSF相關骨骼疼痛發生率。

WBC及ANC參照WHO骨髓抑制分級標準[11]，WBC減少分為五度：0度，WBC≥4.0×109/L；I度，WBC（3.0-3.9）×109/L；II度，WBC（2.0-2.9）×109/L；III度，WBC（1.0-1.9）×109/L；IV度，WBC＜1.0×109/L。粒細胞減少分為五度：0度，ANC≥2.0×109/L；I度，ANC（1.5-1.9）×109/L；II度，ANC（1.0-1.4）×109/L；III度，ANC（0.5-0.9）×109/L；IV度，ANC＜0.5×109/L。

依據《醫院感染診斷標準(試行)》中的感染診斷標準[12]判斷是否存在繼發感染。

1.4 統計學處理 采用PASW18.0統計軟件包錄入數據和統計分析，計量資料以（均數±標準差）表示，兩組間數值比較采用配對樣本t檢驗，率的比較采用卡方檢驗。

2 結果

對照組和試驗組WBC數值動態變化見表1，ANC數值動態變化見表2，結果顯示試驗組第6、8、20天WBC及ANC顯著高于對照組，而兩組第4、10、12天WBC及ANC差異無統計學意義。試驗組應用PEG-rhG-CSF后，WBC及ANC最小值明顯高于對照組，最小值出現時間顯著提前（P＝0.027），且rhG-CSF應用時間明顯縮短（P＜0.001）。

表1 兩組化療后WBC動態變化(±s,n=62)

表1 兩組化療后WBC動態變化(±s,n=62)

時間 對照組 試驗組 t P第4天(×109/L) 2.40±0.87 3.16±1.56 -1.94 0.066第6天(×109/L) 1.28±0.64 4.26±3.50 -4.11 0.001第8天(×109/L) 2.07±2.11 6.85±3.26 -5.15 0.001第10天(×109/L) 3.09±1.70 7.75±2.88 -1.63 0.114第12天(×109/L) 3.38±1.25 8.37±2.35 1.51 0.150第20天(×109/L) 2.31±0.94 7.23±0.99 -3.61 0.002 WBC最小值(×109/L) 0.94±0.39 1.67±0.21 -9.34 0.001最小值出現時間(天) 6.63±0.96 5.64±1.33 2.44 0.027 rhG-CSF使用時間(天) 9.75±1.61 2.74±1.44 9.48 0.000

表2 兩組化療后ANC動態變化(±s,n=62)

表2 兩組化療后ANC動態變化(±s,n=62)

時間 對照組 試驗組 t P第4天(×109/L) 1.21±0.47 1.56±0.76 -0.96 0.136第6天(×109/L) 0.68±0.36 2.26±1.75 -2.11 0.000第8天(×109/L) 1.07±1.06 3.45±1.66 -2.55 0.000第10天(×109/L) 1.56±0.80 3.75±1.48 -0.81 0.115第12天(×109/L) 2.18±0.65 4.37±1.15 0.75 0.150第20天(×109/L) 1.65±0.48 3.63±0.49 -1.81 0.002 ANC最小值(×109/L) 0.48±0.36 0.83±0.76 -4.67 0.000最小值出現時間(天) 6.63±0.96 5.64±1.31 2.43 0.026 rhG-CSF使用時間(天) 9.75±1.61 2.74±1.44 4.74 0.000

數據顯示（表3），未應用PEG-rhG-CSF預防處理的對照組出現II°-Ⅳ°WBC或ANC減少12例（38.7%）、乏力22例（71.0%）、FN7例（22.6%）、繼發感染6例（19.4%，分別為肺部感染3例、口腔真菌感染1例、帶狀皰疹1例、牙齦炎1例）、化療延遲16例（51.6%），均明顯高于試驗組。需要特別強調的是，試驗組在應用PEG-rhG-CSF后，Ⅳ°WBC或ANC減少的發生率、繼發感染率及FN的發生率為0，并且化療延遲率顯著降低（17.3%vs.51.6%，P＝0.013）。骨髓生長因子發生率最高的副反應是骨骼疼痛，試驗組和對照組發生率差異無統計學意義。

表3 兩組有效性及安全性評估[例(%),n=62]

3 討論

化療是應用化學藥物阻止腫瘤細胞增殖、浸潤、轉移，達到殺滅腫瘤細胞的一種治療方式。由于化療藥物的選擇性弱，殺滅腫瘤細胞的同時也會損傷到人體正常細胞，從而出現不良反應，所以，在化療同時，雖然達到了抗腫瘤的目的，但是伴隨的不良反應也會對患者產生不利的影響[13]。在化療反應中，骨髓抑制比較常見，尤其是WBC及ANC易受到抑制。中性粒細胞減少癥是指經過化療方案聯合治療后出現骨髓抑制，而發生的外周血中性粒細胞絕對值計數＜2.0×109/L的疾病，主要癥狀表現為乏力倦怠、頭暈目眩、食欲下降、精神萎靡等[14]。化療導致的WBC及ANC減少的發生時間與應用藥物的品種和劑量相關。使用高劑量化療或劑量密集方案時，WBC及ANC常常會出現減少。一般來說，應用細胞周期特異性化療藥物后的7-14天，WBC數值會出現低谷，14-21天恢復。而在應用細胞周期非特異性化療藥物時，WBC最低值一般在10-14天出現，大約21-24天恢復正常[1]。本研究采用的是含鉑雙藥方案，鉑類為細胞周期非特異性化療藥物，WBC及ANC減少發生率較高。rhG-CSF是促進ANC生長的細胞因子，主要作用機制是通過與造血系統的細胞受體相結合，促使嗜中性粒細胞祖細胞增殖，促進其分化為成熟的ANC，并增強ANC的功能[15]。NCCN指南指出，年齡大于65歲容易發生重度ANC減少，因此合理應用PEG-rhG-CSF是老年腫瘤患者按時、足量化療的重要保障。在臨床中，ANC減少一般出現在化療后第7天左右，大約第10-14天達到最小值。本研究中，大部分患者ANC減少提前到化療后第4-6天，這可能與老年人骨髓功能減退相關，但由于骨髓生長因子的早期應用，兩組最小值的出現時間都提前到了7天以內，試驗組則更加明顯，試驗結果與既往文獻報道數據類似[16]。而且預防性應用PEG-rhG-CSF后，WBC及ANC最小值和化療第6、12、20天的數值均明顯高于對照組，動態變化曲線更加平滑穩定，有利于提高患者生活質量、降低感染風險，縮短住院時間。需要特別強調的是，第20天的WBC及ANC水平直接決定下一療程化療是否能按時進行，試驗組化療延遲率為17.3%，比對照組顯著降低了34.3%，因此預防性應用PEG-rhG-CSF更能保證患者化療按時進行，從而保證化療療效，利于長期生存獲益。

全球多項3期臨床研究數據顯示，應用短效rhG-CSF預防化療相關性WBC及ANC減少需連續給藥10-11天[16-18]；而本研究中對照組WBC及ANC達標所需短效rhG-CSF應用時間約為10天，與國內外研究數據相符，而反復多次給藥增加了患者的痛苦，降低了患者的依從性。

臨床中，化療后WBC或ANC減少的最常見表現為乏力，嚴重者可伴隨繼發性感染或發熱。本研究數據顯示，對照組的老年肺癌患者中，II°-Ⅳ°WBC或ANC減少、繼發感染率的發生率為38.7%，乏力的發生率高達71.0%，FN發生率為22.6%，繼發感染率為19.4%，分別累及肺、口腔、牙齦、皮膚等多個器官，需要應用抗生素進行對癥處理；而實驗組的患者，經過PEG-rhGCSF預防處理后，乏力者大幅度減少，IV°WBC或ANC減少、繼發感染率以及FN的發生率均為0，預防效果顯著。研究表明，除了肺癌，應用PEG-rhG-CSF還可預防卵巢癌及宮頸癌患者化療后粒細胞減少的發生，其效果和安全性良好[19]。

骨髓生長因子發生率最高的副反應是骨骼疼痛，多表現為搏動性酸痛，常導致患者生活質量下降，通常需要使用鎮痛藥物治療才能緩解。本研究中對照組和試驗組的骨骼疼痛發生率分別為47.7%和30.3%，無統計學差異，與既往文獻報道相符[20-24]。由于MGF所致骨骼疼痛與化療后骨骼酸痛及勞累所致腰背疼痛難以鑒別，在臨床中應做到提前告知、仔細詢問、及時處理，盡可能減輕患者的痛苦。

綜上所述，肺癌患者化療48小時后應用聚乙二醇化重組人粒細胞刺激因子具有強大的預防白細胞及中性粒細胞減少的效果，能夠顯著降低老年肺癌患者重度WBC/ANC減少以及FN的發生率，保證化療按時、足量進行，提高患者的依從性，改善患者的生活質量。