首都醫科大學李纖教授團隊揭示高血糖加重出血性腦卒中急性期預后新機制

近日，首都醫科大學基礎醫學院李纖教授團隊在《Redox Biology》雜志上發表題為“Reduction of lactoferrin aggravates neuronal ferroptosis after intracerebral hemorrhagic stroke in hyperglycemic mice”的研究論文。該研究發現高血糖可增加出血性腦卒中后的神經元鐵死亡，從而加重急性期預后?；A醫學院生物化學與分子生物學系博士研究生肖中男為第一作者，李纖教授為通訊作者。

腦卒中是世界范圍內致死人數最多的疾病之一。據最新的統計顯示，出血性腦卒中（ICH）的發病率雖然只占所有卒中類型的10%-14.9%，但其死亡率和致殘率都居于首位，尤其是在以中國為代表的亞洲國家。該團隊的前期研究成果表明，神經元鐵死亡是調控ICH后神經和運動功能損傷的重要機制。臨床上大部分ICH患者都合并有糖尿病、高血壓等慢性基礎疾病，且臨床研究發現ICH合并糖尿病的患者預后更差，但這一現象是否與神經元鐵死亡相關尚不清楚。

在這項研究中，研究人員通過注射鏈脲佐菌素（STZ）和自體血，構建了1型糖尿病合并ICH的小鼠模型。發現高血糖的ICH小鼠出現更多的鐵死亡神經元，且神經功能缺損和運動功能障礙也更嚴重。進一步機制研究表明，高血糖可增加ICH后血腫局部的中性粒細胞浸潤，而對小膠質細胞、單核-巨噬細胞和淋巴細胞的影響較小。更為重要的是，高血糖本身并不直接加重神經元的鐵死亡，而是通過改變中性粒細胞和神經元之間的物質交互實現的。隨后研究人員發現，高血糖顯著地改變了ICH后中性粒細胞的基因表達譜。其中，編碼乳鐵蛋白的基因Ltf的表達及分泌被高血糖顯著抑制。乳鐵蛋白是中性粒細胞分泌的豐度最高的蛋白質之一，即使在酸性環境下，也可鰲合大量的鐵離子。研究人員利用RNA-seq、ChIP和原代細胞共培養等實驗發現，高糖環境下的中性粒細胞中，PPARg信號通路受到顯著抑制，導致Ltf基因轉錄、表達受阻，中性粒細胞無法向受損神經元提供足夠的乳鐵蛋白，用以螯合神經元內過量的鐵離子堆積，最終表現為ICH后神經元鐵死亡和神經功能缺損的加劇。而當給予ICH小鼠重組乳鐵蛋白（rLtf）時，則可有效緩解上述過程。

▲乳鐵蛋白在中性粒細胞調控腦出血后神經元鐵死亡中的作用

上述研究提示，中性粒細胞是糖尿病合并ICH預后更差的重要參與者，而使用rLtf和2型糖尿病藥物PPARg激活劑羅格列酮等噻唑烷二酮類藥物，可作為臨床上治療糖尿病合并ICH患者的新策略。

該研究受到國家自然科學基金面上項目（81873790，32070735和81971037）、北京市自然科學基金項目和北京市教育委員會科技計劃重點項目（KZ202010025033和KZ201910025026）、北京市屬高?！笆濉卑渭馊瞬牛–IT&TCD201904092）等項目資助。

（首都醫科大學）