老年帕金森病病人呼吸暫停低通氣與認知損傷的相關性

朱駿 張麗 徐淑蘭 閻俊 張娟 朱潁 陳曙

PD是僅次于AD的第二常見神經變性疾病，老年人 PD 的患病率約為1%，全世界大概500萬人患PD[1]。大約 90% 的 PD 病人會并發非運動癥狀(non-motor symptoms，NMS)，主要包括神經精神癥狀、自主神經功能異常、睡眠障礙、感覺障礙等，這些癥狀可以發生在 PD的任何時期[2]。

呼吸暫停低通氣綜合征作為一種常見綜合征，好發于老年人，通常會給老年病人的身心健康帶來嚴重影響。既往有研究表明，呼吸暫停低通氣與認知功能密切相關[3]。而認知障礙為帕金森病最常見的非運動癥狀之一。

然而目前呼吸暫停低通氣與PD認知損傷的關系尚不明確，尤其是在老年病人中。本研究采用多導睡眠監測(PSG)及PD相關量表評估來探討呼吸暫停低通氣與老年PD病人認知功能的關系，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 對象 本研究納入2015年12月至 2020年8月在南京醫科大學附屬腦科醫院帕金森病門診就診的 PD 病人425例，年齡60～78歲。納入標準：根據國際運動障礙協會(MDS) 2015 年公布的修訂版的診斷標準，所有入組 PD 病人均符合臨床確診型標準。排除標準：(1)帕金森綜合征、遺傳性帕金森綜合征和帕金森疊加綜合征；(2)嚴重構音障礙影響情感表達者；(3)患有惡性腫瘤、殘疾及其他嚴重疾病；(4)患有其他精神疾病或者長期口服抗抑郁藥、抗焦慮及改善認知等藥物；(5)患有顱內疾病，包括：嚴重的腦梗死、中重度腦萎縮、顱內占位等；(6)甲狀腺疾病，嚴重肝腎功能障礙等。所有病人均經兩位以上神經專科醫生確診，并同意接受神經心理評估、PSG等。

1.2 研究方法

1.2.1 一般資料及量表評估：收集所有入組的研究對象的一般資料，包括年齡、性別、教育年限、病程等。采用漢密爾頓抑郁量表(HAMD)(24項版本)評價抑郁狀況，此量表由焦慮/軀體化、體質量減輕、認知損傷、日夜變化、遲緩、睡眠障礙、絕望感7個部分組成。采用漢密爾頓焦慮量表(HAMA)(14項版本) 評價焦慮癥狀。采用MoCA評估認知功能，包括視空間與執行、命名、注意力、語言、抽象、延遲回憶、定向力，<26分為存在認知障礙[4]。采用 30 項非運動癥狀問卷(NMS-Quest) 評價病人非運動癥狀。采用帕金森病統一評分量表(Unified Parkinson’s disease Rating Scale, UPDRS)評估運動癥狀，采用Hoehn-Yahr(H-Y)分期對病人進行分級(1～5級)，計算每日等效美多巴劑量(LED)[5]。

1.2.2 PSG：所有研究對象均在我院睡眠中心行夜間PSG，監測時間>8 h。監測內容包括腦電圖(EEG)、眼電圖(EOG)、下頦肌電(EMG)、心電圖(ECG)、鼾聲、口鼻氣流(壓力感受式和熱敏感受式)、胸部運動和腹部運動、體位、雙下肢肌電圖及指端SpO2。呼吸暫停低通氣綜合征標準：輕度：睡眠呼吸暫停低通氣指數(AHI)為5～15次/h；中度：AHI為15～30次/h; 重度：AHI>30次/h[6]。

2 結果

2.1 伴或不伴認知損傷病人臨床資料及非運動癥狀比較 共182例PD 病人存在認知損傷 (42.8%)。伴及不伴認知障礙病人年齡、性別、BMI、PD病程、PD起病年齡、教育年限、UPDRS-Ⅲ評分、H-Y分期及LED差異均無統計學意義。伴認知損傷病人HAMA、NMS、HAMD 評分及焦慮/軀體化、體質量改變、認知損傷遲緩癥狀分項評分均較高，PDSS評分較低，提示伴認知損傷病人存在較重的非運動癥狀(P<0.05或P<0.01)。見表1。

表1 一般人口學特征及臨床資料比較

2.2 PSG睡眠參數比較 伴認知損傷病人睡眠效率下降，睡眠潛伏期延遲，一期睡眠比例升高，深睡眠比例下降，并且AHI指數明顯增高，微覺醒指數明顯增高，睡眠期平均血氧明顯下降(P均<0.05)。見表2。

表2 各組間睡眠參數之間的比較

2.3 Logistic 回歸分析 以是否伴有認知損傷為因變量，以2組間存在統計學差異的指標為自變量，分析PD病人認知損傷的影響因素。結果表明，較高的AHI指數為認知損傷的危險因素，較高的PDSS評分、睡眠效率及睡眠中平均血氧飽和度為認知功能的保護因素。見表3。

表3 多因素二元logistics回歸分析結果

3 討論

PD認知損傷為最常見的NMS之一，既往研究表明PD病人認知損傷發生率為10%～50%[7-9]。Pedersen等[10]一項納入150例PD病人隨訪5年的研究顯示，PD合并輕度認知障礙初始比例為20．2%，認知正常病人隨訪1年后,9．9%進展為輕度認知障礙，隨訪3年進展率為23.2%，隨訪5年進展率為28.9%，在5年隨訪期內有39.1%初始或后期發展為輕度認知障礙的病人進展為帕金森病癡呆。PD認知障礙發病機制目前尚未完全明確，除了α-Syn異常沉積，神經遞質傳遞障礙在發病機制中也起到重要作用，如腦皮層、Meynert基底核乙酰膽堿能、中腦-皮層通路的多巴胺能及中縫核 5-羥色胺能等相關遞質，分別影響病人視空間功能障礙、執行功能障礙及情緒障礙、幻覺等[11]。此外，遺傳、炎癥及線粒體損傷也與之相關[12-13]。本研究首次納入≥60歲的老年PD病人為研究對象，其認知損傷的發生率為42.8%，與本課題組前期一項研究結果相符[14]。

PD病人認知障礙的危險因素不明確，既往的研究表明，高齡、較重的運動癥狀、文化水平低下及性別(女性)均與PD認知障礙相關。而本研究發現，PD認知損傷與年齡、性別、BMI、PD病程、PD起病年齡、教育年限、UPDRS-Ⅲ、H-Y分期、LED無明顯相關性，可能與納入的都是老年人有關，同時可能與認知評估方法差異有關。

既往研究表明，影響PD病人睡眠的NMS包括快速眼球運動睡眠期行為障礙、辨色障礙、自主神經功能障礙、抑郁、疲勞及焦慮是認知障礙的危險因素[15-16]。本研究同樣表明，存在認知損傷的病人存在較重的NMS、抑郁癥狀、焦慮癥狀，但是抑郁及焦慮等并非為認知損傷的獨立危險因素。

既往夜間睡眠與呼吸事件與PD認知的關聯研究較少。本研究表明，高齡PD病人呼吸暫停發生率高達42.4%，且認知障礙病人發生率顯著高于不伴認知障礙病人。PD病人AHI指數、睡眠期平均血氧飽和度為影響病人認知的獨立危險因素。同樣，較高的睡眠效率及睡眠評分為獨立保護因素。上述結果表明，睡眠障礙，尤其是呼吸暫停低通氣，與PD認知障礙密切相關。目前其機制尚不明確，可能為阻塞性呼吸暫停病人睡眠過程中存在反復的上呼吸道塌陷，導致大腦供氧反復減少，造成間歇性低氧血癥，引起低灌注、內皮功能障礙、神經炎癥及血腦屏障功能障礙，從而導致認知損傷。此外PSG提示呼吸暫停低通氣可引起明顯的夜間睡眠結構紊亂,表現為睡眠剝奪、睡眠片段化。碎片化睡眠與病人的注意力、記憶力障礙相關[17]。

本研究通過對 PD 病人認知障礙的發生率和一般情況進行分析，初步闡述了認知障礙的可能誘發因素，為今后深入研究PD病人認知障礙的發生提供參考。