血脂水平對HBV相關慢加急性肝衰竭患者短期預后的預測價值

王航，孫長峰，何川，盛云建

1 西南醫科大學附屬醫院感染科，四川瀘州646000；2西南醫科大學附屬醫院感染與免疫實驗室

慢加急性肝衰竭（ACLF）是一種以慢性肝病為基礎的以急性肝功能惡化、肝或肝外器官衰竭為特征的疾病，病死率高［1-3］。我國主要以乙型肝炎病毒（HBV）相關ACLF（HBV-ACLF）為主。盡管目前有諸多評分系統用于評價ACLF 患者的短期預后，如Child-Turcotte-Pugh（CTP）評分、終末期肝病模型（MELD）評分等，但尚未確定最佳預測模型。多項研究表明，肝硬化與血清低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）和載脂蛋白A1（ApoA1）水平下降有關［4-5］，隨著肝病嚴重程度的增加，脂蛋白水平進一步降低［8］。研究表明，低ApoA1 水平與非膽汁淤積性肝硬化患者死亡或肝移植顯著相關［8］。目前關于血脂指標［總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白膽 固 醇（HDL-C）、LDL-C、ApoA1、載 脂 蛋 白B（ApoB）］對HBV-ACLF 預后評估價值的研究較少。為此，2017 年6 月—2020 年9 月，本研究分析了血脂水平對HBV-ACLF 患者短期預后（90 d）的預測價值，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選擇西南醫科大學附屬醫院感染科2017年6月—2020年9月收治的HBV-ACLF 患者198 例，男162 例、女36 例，年齡（47.3 ± 11.6）歲。納入標準：HBsAg 陽性；根據2018 年我國《肝衰竭診療指南》［9］確診HBV-ACLF；患者黃疸迅速加深，血清總膽紅素（TBIL）高于10 倍正常值上限或每日上升幅度高于17.1 μmol/L；有出血表現，凝血酶原活動度≤40%［國際標準化比值（INR）≥1.5］。排除標準：合并有其他病毒感染、人類免疫缺陷病毒混合感染、酒精性肝病、藥物性肝損害、自身免疫性肝病或其他疾病采用免疫治療者；確診為肝細胞癌或其他肝臟惡性腫瘤者；合并嚴重心功能不全、營養不良、血液系統疾病所致凝血功能障礙者；臨床資料不全、失訪的患者。所有入院的患者均采用內科綜合治療。根據患者90 d 的生存情況，分為生存組148 例和死亡組50例。

1.2 血脂檢測結果及其他資料收集 收集患者的臨床資料包括性別、年齡、MELD 評分［10］、CTP 評分和血常規、生化指標、凝血指標、血脂指標（TC、TG、HDL-C、LDL-C、ApoA1、ApoB）、吲哚菁綠15 分鐘滯留率（ICGR15）、有效肝血流量（EHBF）等檢查結果。

1.3 預后預測價值分析方法 采用SPSS26.0 統計軟件。通過繪制直方圖檢驗計量資料正態性，采用Levene's 方差齊性檢驗，符合正態分布的計量資料以±s表示，兩組比較采用t檢驗，多組比較采用方差分析；不符合正態分布的計量資料以M（P25，P75）表示，兩組比較采用Mann-WhitneyU檢驗，多組比較采用Kruskal-WallisH檢驗。血脂指標與各變量之間的相關性分析采用Spearman 相關分析法。在單因素分析中使用χ2檢驗分析各因素與預后的相關性，將P＜0.05 的預測因素納入COX回歸分析，以P＜0.05 的變量為預后獨立影響因素。采用受試者工作特征曲線下面積（AUC）評估各項指標對預后的預測效能。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 不同預后患者血脂水平比較 見表1。

表1 不同預后患者血脂水平比較［M（P25，P75）］

2.2 HBV-ACLF患者血脂水平與常用預后指標的相關性 TC與ICGR15、CTP評分、MELD評分呈負相關（r分別為-0.193、-0.313、-0.279，P均＜0.05）；TG 與CTP評分、MELD評分呈負相關（r分別為-0.360、-0.117，P均＜0.05）；HDL-C與ICGR15、CTP評分、MELD評分呈負相關（r分別為-0.243、-0.291、-0.398，P均＜0.05）；LDL-C 與ICGR15、CTP 評分、MELD 評分呈負相關（r分別為-0.172、-0.252、-0.281，P均＜0.05）；ApoA1 與ICGR15、CTP 評分、MELD 評分呈負相關（r分 別 為-0.324、-0.431、-0.497，P均＜0.05）；ApoB 與CTP 評 分、MELD 評 分 呈 負 相 關（r分 別為-0.244、-0.177，P均＜0.05）。

2.3 HBV-ACLF 短期預后影響因素分析 年齡、LDL-C、ApoA1、ApoB、凝血酶原時間（PT）、中性粒細胞計數（NEU）為HBV-ACLF 短期預后的獨立影響因素。詳見表2 ～表8。

表2 不同預后患者年齡、Alb、TBA、RBC、HGB比較（-x±s）

表3 不同預后患者RBP、ALT、AST、ALP、GGT比較［M（P25，P75）］

表4 不同預后患者前白蛋白、前白蛋白/TBIL、TBIL、DBIL、IBIL比較［M（P25，P75）］

表5 不同預后患者肌酐、GFR、PT、INR、PLT、RDW比較［M（P25，P75）］

表8 HBV-ACLF 患者短期預后的多因素COX 回歸分析結果

表6 不同預后患者WBC、NEU、MONO、LYM、NLR比較［M（P25，P75）］

表7 不同預后患者ICGR15、EHBF、CTP評分、MELD評分比較［M（P25，P75）］

2.4 血脂指標單獨及聯合常用指標對HBV-ACLF患者預后的預測價值 聯合預測模型的AUC 較血脂單一指標增大，其中以ApoB-CTP 聯合預測模型的AUC 最大。見表9。

表9 不同HBV-ACLF預后預測模型的效能

3 討論

ACLF 起病急、病死率較高，已成為我國日益嚴重的公共衛生問題。肝移植是惟一有效治療ACLF的方式，但由于肝源及經濟等方面的原因難以推廣實施。及時、有效、準確預判患者預后對于指導治療至關重要。MELD 評分和CTP 評分是評估肝硬化患者預后的常規評分系統，也是評估ACLF 患者預后的工具［11］。然而，這些評分預測ACLF 預后的準確性有限，因為它們不能反映全身性炎癥［12-13］，有關ACLF循環脂蛋白水平改變的證據非常有限。

肝臟在脂質合成、運輸和新陳代謝的多個階段起著至關重要的作用。載脂蛋白是血漿脂蛋白中的蛋白質部分，能夠結合和運輸血脂到機體組織。ApoA1 是HDL-C 的主要蛋白質組成成分，HDL-C 是一種抗動脈粥樣硬化的脂蛋白。ApoA1的主要功能是作為結構蛋白形成和穩定HDL 顆粒結構，介導膽固醇的反向轉移，激活卵磷脂膽固醇酰基轉移酶，以及作為肝臟清道夫受體的配體［14］。ApoB 是LDL-C和極低密度脂蛋白的主要蛋白質，主要由肝臟合成［15］。當肝細胞受損時，ApoA1、ApoB 及LDL-C 水平可能出現下降。在晚期肝病或嚴重急性肝病中，常可觀察到血清膽固醇低于正常水平［7，16］。本研究發現，死亡組TC、TG、HDL-C、LDL-C、ApoA1、ApoB、ApoA1/ApoB 均低于生存組，多項血脂指標與ICGR15、CTP評分、MELD評分呈負相關。

肝衰竭可能通過以下途徑影響血脂水平［5］：肝臟是合成ApoA1、ApoB、LDL-C 的主要場所，肝衰竭患者肝細胞往往存在嚴重變性、壞死，必然導致血脂及載脂蛋白合成減少；肝衰竭導致機體各種激素代謝障礙，對激素的滅活能力降低，胰高血糖素、甲狀腺素、性激素等激素水平變化在一定程度上也影響血脂水平；肝衰竭患者特別是C 級患者常常由于嚴重的門脈高壓導致胃腸道淤血，引起嚴重營養不良和低蛋白血癥，也是影響血脂代謝的原因之一。因此，肝臟損害嚴重程度決定了血脂和載脂蛋白的水平。本研究中，多因素COX 回歸分析結果顯示，年齡、LDL-C、ApoA1、ApoB、PT、NEU 為HBV-ACLF 短期預后的獨立影響因素。這表明臨床檢測血脂水平有利于動態評估HBV-ACLF 的病情發展及短期預后。年齡作為HBV-ACLF 短期預后的獨立影響因素，是因為老年患者通常有更高的合并癥發生率、更長的潛在疾病病程以及較差的肝臟再生能力。淋巴細胞、中性粒細胞一定程度上可反映患者的營養狀況、免疫調節能力、氧化應激狀態，因此NEU 也與HBV-ACLF短期預后有關，這與既往的認識一致［17］。

在分析HBV-ACLF 預后影響因素的前提下，本研究建立了HBV-ACLF 預后預測模型，結果顯示，ApoB、ApoA1、LDL-C 單一指標與MELD 評分、CTP評分的預測效能近似，但血脂指標聯合常用預后指標預測模型的AUC 較單一指標有增大趨勢，其中以ApoB-CTP 聯合預測模型的AUC 最大。這提示血脂指標與常用預后指標聯合應用測有助于提高對ACLF 預后的預測效能。本研究也存在一些局限性，首先，本研究為回顧性研究，無法動態監測ApoA1、ApoB、LDL-C、PT、NEU，未來需要更多的前瞻性研究確定它們與HBV-ACLF預后的關系；其次，本研究為單中心研究，納入患者例數較少，未考慮ICGR15的動態變化及人工肝治療情況，因此未來可開展多中心研究論證以上結果；最后，本研究沒有分析ApoA1、ApoB、LDL-C 與其他炎癥指標如降鈣素原、IL-6、IL-10、TNF-α 之間的關系，這將在后續研究中加以補充。