紅景天抗氧化應激治療的應用及其機制研究進展

張喜艷，王玲

1 甘肅中醫(yī)藥大學第一臨床醫(yī)學院，蘭州730030；2 解放軍聯(lián)勤保障部隊第九四〇醫(yī)院生殖醫(yī)學中心

紅景天是景天科紅景天屬多年生草本或亞灌木野生植物，在《神農本草經》中位列上品，其性平、味澀、善潤肺、能補腎、理氣養(yǎng)血，主治周身乏力、胸悶、惡心體虛等癥［1］。現代藥理學研究證實，紅景天具有抗自噬、抗炎、抗氧化應激、抗缺氧、抗惡性腫瘤、抗衰老、抗抑郁及神經和心臟保護作用［2］。氧化應激已被證實在多種疾病的發(fā)病中發(fā)揮重要作用。對于眾多氧化應激所致疾病，活性氧（ROS）等自由基是疾病防治的重點和靶點。目前，具有抗氧化活性的天然產物被廣泛應用于預防和治療氧化應激所導致的各系統(tǒng)疾病，如紅景天植物或紅景天提取物［3］，然而紅景天治療作用的分子機制仍有待闡明。現就紅景天抗氧化應激治療應用及其機制相關研究進行綜述，為傳統(tǒng)中藥紅景天的臨床開發(fā)利用提供理論基礎。

1 紅景天在糖尿病治療中的應用及機制

糖尿病是世界性重大公共衛(wèi)生問題，可導致心血管、腎臟、眼科等一系列并發(fā)癥。高血糖狀態(tài)下的葡萄糖氧化和脂質氧化導致自由基產生過多，氧化和抗氧化系統(tǒng)失衡，致使氧化應激的發(fā)生。研究表明，紅景天及其活性化合物在不同的2 型糖尿病模型中表現出抗氧化應激作用。在高脂飲食和糖尿病小鼠模型中，紅景天苷（100 mg/kg）可增強胰腺組織中超氧化物歧化酶（SOD）活性，降低丙二醛（MDA）含量。在Min6 細胞系中，紅景天苷可通過降低NADPH 氧化酶2 表達、滅活肝糖原合成和叉頭狀轉錄因子O1（FoxO1）來緩解氧化應激，提高β 細胞存活率［4］。在棕櫚酸酯誘導的小鼠成肌細胞胰島素抵抗模型中，紅景天苷（50 μg/mL）處理過的細胞可以減輕棕櫚酸酯導致的葡萄糖攝取降低［5］。有學者采用高脂肪飲食喂養(yǎng)構建胰島素抵抗小鼠模型，發(fā)現給予紅景天苷（100 mg/kg）的小鼠血糖水平明顯降低；研究認為，紅景天可苷激活AMPK/SIRT1 通路，繼而調節(jié)線粒體質量控制的功能，降低ROS 的產生，減輕胰島素抵抗［6］。還有學者發(fā)現，對高脂飲食小鼠給予紅景天苷（100 mg/kg）處理可顯著降低血糖，且紅景天苷可提高小鼠胰腺中的抗氧化酶（SOD、Gpx、CAT）活性。對糖尿病狀態(tài)下的人胰島細胞給予紅景天苷（50 μmol/L）處理，可通過降低NADPH 氧化酶2 的表達、抑制JNK-Caspase3 凋亡級聯(lián)反應，從而抑制ROS 的產生，恢復線粒體膜電位，維持β 細胞存活［7］。在一項體外實驗中，研究者用紅景天苷（15、30 μg/mL）處理人肝癌細胞HepG2，發(fā)現肝臟關鍵糖異生基因磷酸烯醇丙酮酸羧基酶和葡萄糖-6-磷酸酶基因表達顯著降低。還有實驗結果表明，紅景天苷（50 mg/kg）可抑制大鼠葡萄糖生成，但對葡萄糖攝取沒有影響，研究者認為紅景天苷是通過激活AMPK途徑進而誘導糖異生基因表達降低，從而降低血糖；紅景天苷可劑量依賴性地誘導肝細胞中AMPK、PI3K/Akt 及糖原合酶激酶3β 磷酸化水平增加，使血糖降低。結合上述研究結果發(fā)現，紅景天苷可通過降低ROS水平、維持胰島β細胞存活、減輕胰島素抵抗、減弱肝臟糖異生等多種作用機制降低血糖水平［8］。

2 紅景天在高原反應治療中的應用及機制

高原缺氧環(huán)境誘發(fā)的高原肺水腫和高原腦水腫等嚴重威脅人類健康。高原低壓缺氧會導致肺血管內皮功能障礙，血管活性物質如內皮素1、一氧化氮（NO）、前列環(huán)素釋放受到缺氧干擾，引起肺血管重塑［9］。研究表明，紅景天苷（32 mg/kg）對慢性缺氧誘導的小鼠肺動脈高壓有抑制作用，機制為紅景天苷調節(jié)慢性缺氧誘導的肺動脈平滑肌細胞凋亡，進而減輕小鼠肺動脈重塑［10-11］。紅景天提取物（RCE）可減少內皮細胞免受缺氧誘導的凋亡，通過細胞外調節(jié)激酶依賴性方式保護細胞免受缺氧損傷［12-13］。缺氧可激活ROS-AMPK-PKC 通路，降低肺上皮Na+-K+-ATPase活性，導致肺泡清除功能下降［13］。有學者將RCE 預處理的人肺腺癌上皮細胞系A549 暴露于不同濃度缺氧室構建缺氧模型，研究結果顯示，RCE可降低A549 細胞ROS 水平，延緩缺氧條件下AMPK-PKC 的激活，維持Na+-K+-ATPase 活性；進一步將大鼠置于模擬海拔8 000 m 環(huán)境中每天給予RCE 灌胃，構建低壓缺氧動物模型，發(fā)現RCE 具有預防缺氧介導的Na+-K+-ATPase 活性降低的作用［14］。由此可見，紅景天苷主要通過作用于ROS 相關通路抑制肺動脈血管的重塑、增強缺氧條件下Na+-K+-ATPase的活性從而減輕肺水腫，減輕高原反應。

3 紅景天在心血管疾病治療中的應用及機制

心血管疾病是人類健康的主要風險之一。動脈粥樣硬化是心血管疾病（如冠心病）、腦動脈粥樣硬化性梗死、外周血管疾病的主要病理基礎。動脈粥樣硬化是一種與氧化應激和內皮功能障礙相關的慢性血管炎癥性疾病。低密度脂蛋白的氧化對動脈粥樣硬化的發(fā)展至關重要［15］。一項研究表明，氧化性低密度脂蛋白通過NADPH 氧化酶依賴途徑增加ROS 生成，ROS 激活Caspase-1 誘導內皮細胞焦亡。細胞焦亡是細胞死亡的一種形式，焦亡相關分子通路在動脈粥樣硬化中的作用已被研究證實。在另一項實驗研究中，有學者構建人臍靜脈內皮細胞的細胞焦亡模型，給予紅景天苷（10 μmol/L）處理，認為紅景天苷可通過抑制人臍靜脈內皮細胞Caspase-1、1L-1β 表達，阻斷內皮細胞焦亡［16］。同樣有研究顯示，將紅景天苷處理H2O2誘導的人臍靜脈內皮細胞氧化應激模型，發(fā)現紅景天苷可抑制氧化應激誘導的內皮細胞凋亡，機制可能與激活AMPK通路、下調mTOR 通路誘導的氧化應激下的血管自噬有關［17］。多項研究表明，紅景天苷通過抑制氧化應激誘導的內皮細胞焦亡和自噬相關分子通路干預動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展，從而發(fā)揮治療心血管疾病的作用。

4 紅景天在神經退行性疾病治療中的應用及機制

神經退行性疾病（如帕金森病、阿爾茨海默病、亨廷頓病和肌萎縮側索硬化癥）的發(fā)病與腦內氧化應激引起神經炎癥、導致神經元損傷高度相關［18］。阿爾茨海默病的發(fā)病機制原因之一為病變部位DNA 和蛋白質的氧化［19］。在阿爾茨海默病小鼠模型中，紅景天苷（30 mg/kg）通過抑制氧化損傷阻止病情進展，具體機制包括降低海馬中MDA 的濃度，減少海馬神經元凋亡，提高海馬組織中SOD 活性和谷胱甘肽濃度，降低白細胞介素6、腫瘤壞死因子α表達水平等［20］。β 淀粉樣蛋白（Aβ）是由跨膜淀粉樣前體蛋白經過β 和γ 分泌酶兩次裂解后產生的神經毒性蛋白，是蛋白質錯誤折疊形成的，可在腦內沉積并伴隨突觸損傷和神經元死亡。Aβ 激活的小膠質細胞、星形膠質細胞和巨噬細胞可產生ROS［21］。研究表明，紅景天苷對阿爾茨海默癥小鼠的神經保護作用主要是因為降低了腦內Aβ水平［22］。

帕金森病是神經退行性疾病常見疾病之一。線粒體復合物Ⅰ損傷和氧化應激在帕金森病多巴胺能神經元的退化中起關鍵作用。肌細胞增強因子2D（MEF2D）調節(jié)的NADH 脫氫酶6（ND6）對線粒體復合物Ⅰ至關重要。實驗研究表明，紅景天苷主要通過靶向線粒體MEF2D-ND6 通路來保護多巴胺神經元，阻止帕金森疾病的發(fā)生發(fā)展［23］。另一項實驗研究發(fā)現，紅景天苷可通過抑制ROS 和NO 生成來保護多巴胺能神經元，作用呈劑量依賴性［24］。在小鼠多巴胺能神經元細胞系MN9D 帕金森模型中，紅景天苷通過上調DJ1-核因子類紅細胞2 相關因子2（Nrf2）-抗氧化途徑從而保護多巴胺神經元免受氧化應激損傷。體內實驗也同樣證實了紅景天苷對帕金森病模型的神經保護作用［25］。DJ-1 通過直接清除ROS 和上調其他抗氧化基因表達發(fā)揮抗氧化劑作用，其相關靶基因之一是轉錄因子Nrf2，后者是抗氧化基因的主要調節(jié)因子，主要通過抗氧化反應元件（ARE）增強子激活一系列抗氧化酶。研究表明，紅景天苷可通過DJ-1/Nrf2 介導的抗氧化途徑激活線粒體復合物Ⅰ，從而發(fā)揮神經保護作用［26］。

大量研究表明，轉錄因子Nrf2 對于調節(jié)大腦缺血再灌后的內源性酶促抗氧化至關重要，Nrf2 能以高親和力與ARE 結合。研究表明，對大腦中動脈閉塞術大鼠模型給予紅景天苷（30 mg/kg）可改善神經功能、減輕組織學病理變化，增加SOD 和谷胱甘肽-S-轉移酶的活性，并降低腦缺血再灌注后MDA 水平，增強Nrf2/ARE 通路功能［27］。還有學者發(fā)現，紅景天苷（12 mg/kg）可降低大腦中動脈閉塞術大鼠模型中信息傳導及轉錄激活蛋白介導的T細胞氧化應激［28］。無論在體內和體外實驗中，紅景天苷都可通過影響神經退行性疾病發(fā)病機制中的相關分子通路從而減輕氧化應激損傷，發(fā)揮神經保護作用。

5 紅景天在惡性腫瘤治療中的應用及機制

已有許多研究證實氧化應激在惡性腫瘤發(fā)生發(fā)展中起關鍵作用。內源性和外源性ROS 會改變包括DNA 在內的細胞關鍵大分子的結構和功能，導致細胞基因突變和染色體不穩(wěn)定，誘發(fā)細胞惡性增殖。ROS 對多種實體腫瘤發(fā)生發(fā)展起促進作用［29］。紅景天苷在10、20 μg/mL 劑量下可顯著抑制肺癌A549細胞增殖，使細胞發(fā)生G0/G1期阻滯，誘導細胞凋亡并以劑量依賴性方式抑制細胞內ROS 形成，通過降低細胞內ROS 和磷酸化p38 激酶抑制細胞增殖、阻滯細胞周期并誘導細胞凋亡［30］。賴氨酰氧化酶樣蛋白2（LOXL2）可抑制胰腺癌細胞系的增殖和侵襲，是HIF-1α 的靶基因，50 μg/mL 的紅景天苷可通過HIF-1α/LOXL2 途徑發(fā)揮抑制缺氧誘導的胰腺癌BxPC-3 細胞增殖的作用［31］。ERK 在絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路信號轉導中起關鍵作用，并介導細胞增殖、分化、凋亡和炎癥反應。紅景天苷（50 μmol/L）可通過抑制細胞內ROS 形成和MAPK通路激活，從而抑制乳腺細胞增殖、遷移和侵襲，并誘導細胞凋亡，而且能在體內抑制腫瘤生長［32］。紅景天苷抗腫瘤作用廣泛，主要作用機制是抑制腫瘤細胞增殖及氧化應激。

6 紅景天在其他氧化應激性疾病治療中的應用及機制

紅景天苷預處理可減輕H2O2導致的氧化應激對視網膜色素上皮細胞的影響，在這項研究中，100 μg/mL 的紅景天苷可降低ROS 水平，減少細胞凋亡，可能的機制與激活Akt/GSK-3β 信號通路有關［33］。在另一項研究中，50 mg/kg 的紅景天苷可抑制由紅藻氨酸誘導的癲癇持續(xù)狀態(tài)小鼠大腦的氧化應激損傷，可能是通過激活AMPK/SIRT1/FoxO1 信號通路發(fā)揮保護神經作用［34］。有研究分析，紅景天苷是SIRT1 的激活劑，可能通過抑制MAPK、NF-κB和STAT3通路來達到對銀屑病的治療作用［35］。

綜上所述，紅景天苷可通過抗氧化應激作用治療糖尿病、高原反應、心血管疾病、神經退行性疾病、惡性腫瘤等，具體作用機制與減少ROS 產生、抑制ROS 誘導的細胞死亡及自噬通路、降低氧化應激所導致的炎癥因子表達等有關。探討紅景天苷抗氧化應激作用的治療研究現狀，可為進一步使用、開發(fā)紅景天苷提供理論依據。