不同孕酮水平的婦科腹腔鏡手術(shù)患者瑞芬太尼靶控輸注聯(lián)合七氟醚吸入麻醉效能比較

譚美云，曾偉，幸澤艇，刁勝翠，白彩霞，張春元

中山市博愛醫(yī)院麻醉科，廣東中山528400

既往研究已證實，孕酮與其代謝產(chǎn)物具有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛等作用［1-2］，女性周期性波動的孕酮水平影響全身麻醉藥物效能［3］。前期研究發(fā)現(xiàn)，生理周期不同孕酮水平可影響吸入麻醉藥物的最低肺泡有效濃度（MAC）［4］。然而目前氣管插管全身麻醉常規(guī)應(yīng)用肌松藥，一定程度上限制了MAC 評價吸入麻醉效能的應(yīng)用價值。因此，越來越多的研究者采用抑制腎上腺素能反應(yīng)呼氣末肺泡內(nèi)最低有效濃度（MACBAR）評價吸入麻醉藥物效能［5］。七氟醚是應(yīng)用最為廣泛的吸入麻醉藥物，臨床工作中常應(yīng)用七氟醚復(fù)合阿片類藥物維持麻醉深度，復(fù)合應(yīng)用阿片類藥物既可以避免單純應(yīng)用吸入麻醉導(dǎo)致的術(shù)中鎮(zhèn)痛不足及術(shù)后躁動等，也可以降低七氟醚MACBAR及用量［6］。在瑞芬太尼靶控輸注的背景下，女性生理周期中不同孕酮水平對七氟醚MACBAR的影響尚不明確。2019年6 月—2021 年6 月，本研究對比觀察了不同孕酮水平（卵泡期和黃體期）的婦科腹腔鏡手術(shù)患者瑞芬太尼靶控輸注聯(lián)合七氟醚吸入麻醉的效能，為女性患者腹腔鏡手術(shù)麻醉提供用藥參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 擇期擬行全麻下腹腔鏡手術(shù)的婦科疾病患者60 例，年齡18～45 歲，BMI＜24，ASA 分級Ⅰ～Ⅱ級，按孕酮水平分為卵泡期組（孕酮＜1 ng/mL）和黃體期組（孕酮＞5 ng/mL）［4］各30例。患者按手術(shù)順序依次進入序貫試驗［7-8］，試驗過程卵泡期組剔除3例，黃體期組剔除2例，兩組均至第23號病例后完成6 個交叉并停止試驗，故實際序貫試驗病例數(shù)兩組均為23 例。卵泡期組年齡（32.82 ± 5.14）歲、身高（1.62±0.39）m、BMI 21.82±3.15；黃體期組年齡（32.61 ± 5.13）歲、身高（1.60 ± 0.46）m、BMI 21.24 ± 1.95。兩組患者年齡、身高、BMI 等一般資料具有可比性（P均＞0.05）。排除標(biāo)準(zhǔn)：困難氣道；合并心腦血管、肺部疾病；電解質(zhì)紊亂；有藥物過敏史或存在麻醉禁忌證；存在卵巢、子宮附件疾病或手術(shù)史。本研究通過醫(yī)院倫理委員會審批，所有患者自愿參與并簽署知情同意書。

1.2 麻醉方法 所有患者術(shù)前30 min 肌內(nèi)注射阿托品0.01 mg/kg，禁食8 h、禁飲2 h。患者入室后平臥，開放右側(cè)上臂橈靜脈通道，并于10 min內(nèi)輸入乳酸林格液300 mL進行快速擴容，再以5 ～8 kg/（mL·h）持續(xù)滴注。常規(guī)進行ECG、平均動脈壓（MAP）、心率（HR）、SpO2監(jiān)測，進行標(biāo)準(zhǔn)化的Narcotrend 監(jiān)測麻醉深度。兩組在七氟醚誘導(dǎo)前先以瑞芬太尼1 ng/mL 靶控輸注，在到達(dá)效應(yīng)室濃度后，按七氟醚潮氣量法進行麻醉吸入誘導(dǎo)，待患者睫毛反射消失、Narcotrend 監(jiān)測值降至C0階段后，靜脈給予維庫溴銨0.15 mg/kg，待下頜松弛后行氣管插管并接呼吸機通氣，并繼續(xù)以瑞芬太尼1 ng/mL 靶控輸注聯(lián)合目標(biāo)濃度七氟醚進行麻醉維持。術(shù)中維持合適的外科手術(shù)麻醉深度至Narcotrend D2～E0階段（NTI 指數(shù)46 ～27）［9］，采用定容呼吸模式，調(diào)整呼吸參數(shù)，維持PETCO235 ～45 mmHg、SpO298%以上。插管完成后給予目標(biāo)濃度的七氟醚維持，待七氟醚目標(biāo)濃度維持15 min后進行手術(shù)切皮操作。

1.3 HR、MAP 檢測 分別于切皮前1、3 min 和切皮后1、3 min 檢測MAP、HR，取平均值。若切皮后患者MAP、HR 平均值較切皮前的平均值高出15%，判定為腎上腺素能反應(yīng)陽性；反之判定為腎上腺素能反應(yīng)陰性［7］。

1.4 七氟醚MACBAR測算 按改良序貫試驗法原則判定手術(shù)切皮時兩組患者的腎上腺素能反應(yīng)，進一步測定兩組七氟醚MACBAR。兩組七氟醚初始呼氣末目標(biāo)濃度均為2.5%，相鄰梯度為0.5%。若第1 例切皮時腎上腺素能反應(yīng)為陽性，則下1例呼氣末目標(biāo)濃度增加至3%；若第1 例切皮時腎上腺素能反應(yīng)為陰性，則減小一個梯度至2.0%，直到3 個上下交叉波形出現(xiàn)，將第3個連續(xù)波形后的最后1個濃度值重新設(shè)定為平衡點，濃度梯度下降至0.3%，繼續(xù)進行改良序貫試驗，直到一共完成6 個交叉后終止試驗。計算平衡點后的呼氣末七氟醚濃度平均值，即為MACBAR。當(dāng)腎上腺素能反應(yīng)陽性時，為無效呼氣末濃度。當(dāng)判定為七氟醚無效濃度時，立即增大七氟醚呼氣末濃度至適宜麻醉深度后再進行手術(shù)操作。

1.5 不良反應(yīng)觀察 觀察低血壓、心動過緩、術(shù)后惡心嘔吐、躁動等不良反應(yīng)發(fā)生情況。如發(fā)生過敏反應(yīng)立即停止試驗，靜脈給予地塞米松10 mg。對發(fā)生心動過緩者靜脈給予阿托品0.5 mg。發(fā)生低血壓時靜脈予麻黃堿5 mg。發(fā)生惡心嘔吐時靜脈給予托烷司瓊5 mg。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS25.0 統(tǒng)計軟件。符合正態(tài)分布的計量資料以±s表示，采用t檢驗；不符合正態(tài)分布的計量資料以M（IQR）表示，采用非參數(shù)秩和檢驗。計數(shù)資料以率表示，組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組切皮前后HR、MAP 比較 卵泡期組和黃體期組患者切皮前后HR、MAP 差異無統(tǒng)計學(xué)意義。見表1。

表1 卵泡期組和黃體期組切皮前后HR、MAP比較（±s）

表1 卵泡期組和黃體期組切皮前后HR、MAP比較（±s）

組別卵泡期組切皮前切皮后黃體期組切皮前切皮后n 23 23 HR（次/分）74.80±3.81 75.87±6.17 76.35±6.67 77.50±8.15 MAP（mmHg）63.98±4.35 68.30±6.21 66.48±6.81 70.15±6.91

2.2 兩組七氟醚MACBAR比較 卵泡期組、黃體期組七氟醚MACBAR分別為1.65% ± 0.35%、1.36% ±0.34%，黃體期組七氟醚MACBAR低于卵泡期組，減少約18%（P＜0.05）。見圖1。

圖1 兩組患者七氟醚MACBAR的序貫試驗結(jié)果

2.3 兩組麻醉相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 所有患者均一次插管成功，未見術(shù)后惡心嘔吐。卵泡期組和黃體期組各出現(xiàn)1例術(shù)后躁動。卵泡期組出現(xiàn)2 例低血壓，1 例心動過緩。黃體期組出現(xiàn)1 例心動過緩伴隨低血壓。給予阿托品后心率血壓均回升。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

3 討論

MAC 是評價吸入麻醉藥效強度的常用指標(biāo)，指在一個大氣壓下與純氧同時吸入時，能使50%的患者在切皮時不發(fā)生體動（搖頭、四肢運動等）反應(yīng)的最低肺泡濃度［10］。目前，腹腔鏡手術(shù)中應(yīng)用肌松藥物可提供良好的氣管插管條件并保護氣道。全麻中常規(guī)應(yīng)用肌松藥物后，不再通過評估體動反應(yīng)測定MAC，而是以MACBAR作為藥物效能的評價指標(biāo)［5］。但吸入麻醉藥的MAC 受許多因素的影響，其中年齡、種族、妊娠、體質(zhì)量的影響較為明顯［11］。七氟醚是一種具有鎮(zhèn)靜、肌松等作用的新型吸入麻醉藥物，具有起效快、蘇醒快、可控性強的藥理特點，麻醉效能明顯，廣泛用于全身麻醉腹腔鏡手術(shù)［12］，但其存在鎮(zhèn)痛不足、術(shù)后躁動、長時間持續(xù)吸入有發(fā)生腦損害風(fēng)險等缺點［13-15］。目前已證實，舒芬太尼、瑞芬太尼等阿片類藥物可以降低七氟醚MACBAR，其中瑞芬太尼以快速、短效、持續(xù)輸注無蓄積的藥理特點在臨床應(yīng)用中更具有優(yōu)勢，可作為吸入麻醉復(fù)合用藥中理想的靜脈靶控藥物［6-7］。女性生理周期性孕酮水平波動對麻醉也有一定影響［3］。黃體期患者七氟醚平均消耗速率較小，七氟醚用量較少［4］。孕酮不僅具有麻醉鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜效應(yīng)，對腦組織也具有一定的保護作用［16］，因此，研究孕酮對七氟醚麻醉效能的影響具有重要意義。

本研究比較了孕酮水平差距十幾倍的卵泡期與黃體期女性患者婦科腹腔鏡手術(shù)時瑞芬太尼靶控輸注聯(lián)合七氟醚吸入麻醉的效能，結(jié)果顯示黃體期患者較卵泡期患者七氟醚MACBAR減少約18%，表明較高孕酮濃度的黃體期患者七氟醚麻醉效能增強，試驗中不排除瑞芬太尼與孕酮在降低七氟醚MACBAR上存在著協(xié)同效應(yīng)，需要進一步大樣本量的臨床研究驗證。

在試驗設(shè)計上，本研究參照既往試驗采用瑞芬太尼1 ng/mL 靶控濃度，這個濃度既是臨床常用靶控濃度，也是降低七氟醚MACBAR在安全閾值范圍內(nèi)的有效濃度，太高的靶控濃度可將七氟醚MACBAR降低至0.4 MACBAR，存在術(shù)中知曉的風(fēng)險［8］。研究表明，黃體期患者七氟醚MAC 及用量減少［4］。考慮到瑞芬太尼與較高濃度的孕酮在降低七氟醚MACBAR上可能存在協(xié)同效應(yīng)，故試驗中瑞芬太尼靶控濃度不宜選擇過高。本研究中，兩組患者年齡、身高、BMI 差異無統(tǒng)計學(xué)意義，可排除上述因素可能對七氟醚MACBAR的影響。既往研究中，學(xué)者用瑞芬太尼1 ng/mL 靶控濃度可降低腹腔鏡氣腹刺激時七氟醚MACBAR至2.4%，七氟醚MACBAR降低了48%［8］。本研究中，切皮刺激時七氟醚MACBAR較小，與臨床相符。孕酮及其代謝產(chǎn)物的麻醉作用機制復(fù)雜，可通過多種途徑影響麻醉效應(yīng)，包括觸發(fā)脊髓阿片系統(tǒng)的激活［17］、作用于腦啡肽產(chǎn)生鎮(zhèn)痛效應(yīng)［18］、減輕炎癥反應(yīng)、降低疼痛敏感性［19］、調(diào)節(jié)GABAA 受體通路、產(chǎn)生大腦皮質(zhì)抑制效應(yīng)等［20］。

本研究中，卵泡期組和黃體期組患者切皮前后HR、MAP 差異無統(tǒng)計學(xué)意義。所有患者均一次插管成功，未見術(shù)后惡心嘔吐，卵泡期和黃體期組各出現(xiàn)1 例術(shù)后躁動，卵泡期組出現(xiàn)2 例低血壓、1 例心動過緩，黃體期組出現(xiàn)1例心動過緩伴隨低血壓，給予阿托品后心率血壓均回升。孕酮水平較高的黃體期組在血流動力學(xué)參數(shù)和不良反應(yīng)發(fā)生情況方面未見明顯優(yōu)勢，這可能是兩組均采用瑞芬太尼靶控輸注的背景劑量，由于瑞芬太尼有著良好的鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛及抑制交感神經(jīng)活性的作用，故兩組的血流動力學(xué)參數(shù)波動及不良反應(yīng)發(fā)生情況差異不大。

綜上所述，瑞芬太尼靶控輸注聯(lián)合七氟醚吸入麻醉的婦科腹腔鏡手術(shù)患者MACBAR受孕酮水平影響有所差異，處于黃體期的患者較卵泡期患者七氟醚MACBAR減少（約18%），孕酮水平較高的患者七氟醚麻醉效能增強。本研究尚存在幾點不足：最低肺泡有效濃度受許多因素的影響，術(shù)中未進行血氣分析，不排除內(nèi)環(huán)境差異等不確定因素的影響；由于設(shè)備和基礎(chǔ)設(shè)施的限制，未對孕酮的麻醉作用機制進行深入研究；個體孕酮每日波動的差異仍可能對研究結(jié)果產(chǎn)生一定影響。我們將綜合考慮這幾項因素，進一步完善試驗設(shè)計，驗證本研究結(jié)論。