進展期胃癌手術患者術前兩種化療方案對治療效果的影響*

廖春， 吳飛， 陳鳴鳳， 肖開美， 羅溪

(德陽市人民醫(yī)院 腫瘤科， 四川 德陽 618000)

胃癌是發(fā)病率較高的惡性腫瘤，由于早期無明顯癥狀，多數(shù)患者就診時已發(fā)展為進展期胃癌[1]。根治性手術是進展期胃癌的主要治療方式，但無法達到生物學意義上的根治，術后仍有一定概率復發(fā)轉移，故探討手術、放療、化療的綜合治理模式對提高根除率，延長患者生存期具有重要意義[2-3]。近年來的研究發(fā)現(xiàn)，在術前行輔助化療可縮小腫瘤體積，清除微小病灶，可提高手術切除率[4]。術前輔助化療的方案眾多，目前臨床多采用紫杉醇、多西他賽、伊立替康等化療藥物，但療效參差不齊，尚未形成規(guī)范化治療方案[5]。替吉奧與雷替曲塞均為新型抗腫瘤藥物，可提高局部進展期胃癌患者臨床療效，但這兩種藥分別聯(lián)合伊立替康的療效鮮有報道[6]。本研究旨在比較替吉奧與雷替曲塞分別聯(lián)合伊立替康治療局部進展期胃癌的臨床價值，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2017年3月—2019年3月收治的90例局部進展期胃癌患者的臨床資料，納入標準：(1)年齡18～70歲;(2)經病理組織學確診為胃癌;(3)治療前根據國際抗癌聯(lián)盟胃癌分期標準[7]診斷為局部進展期胃癌;(4)臨床資料完整。排除標準：(1)合并心肝腎肺嚴重病變者;(2)曾接受過其他抗腫瘤治療者;(3)存在嚴重的骨髓抑制者;(4)伴隨嚴重感染者;(5)依從性差、未接受定期隨訪者。90例患者中，48例接受替吉奧聯(lián)合伊立替康治療，納入替吉奧組；42例接受雷替曲塞聯(lián)合伊立替康治療，納入雷替曲塞組；兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組進展期胃癌患者一般資料比較Tab.1 Comparison of general data of patients with advanced gastric cancer between two groups

1.2 方法

1.2.1治療方法 替吉奧組：第1天，伊立替康(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，H20061276)180 mg/m2靜脈滴注；第1～14天，替吉奧(魯南制藥有限公司，H20100135)40 mg/m2餐后口服，2次/d，用藥14 d后停藥7 d，21 d為1療程。雷替曲塞組：第1天，伊立替康180 mg/m2靜脈滴注；雷替曲塞3 mg/m2(南京正大天晴制藥有限公司，H20090325)靜脈滴注，用藥14 d后停藥7 d，21 d為1療程?；颊呔诨?個周期后，行肝腎功能、血常規(guī)、心電圖、胃鏡、消化道造影、上腹部增強CT等檢查，符合手術指征者行胃癌根治術治療，術后進行為期2年的隨訪。

1.2.2化療療效判定 于化療2個周期后評價療效。完全緩解：化療后腫瘤病灶完全消失，部分緩解：化療后腫瘤最大徑與垂直徑乘積減少50%以上，病情穩(wěn)定：化療后腫瘤最大徑與垂直徑乘積增加小于25%或減小少于50%，病情進展：化療后腫瘤最大徑與垂直徑乘積增加25%以上?？傆行?(完全緩解例數(shù)+部分緩解例數(shù))/總例數(shù)×100%[8]。

1.2.3檢測指標 分別于化療前、化療2個療程后次日，采用UniCel DxH 600血細胞分析儀(美國貝克曼庫爾特)測定血紅蛋白水平，JK-09型血液分析儀(日本島津)測定活化部分凝血活酶時間(APTT)、凝血酶原時間(PT)、纖維蛋白降解產物(FDP)及D-二聚體(D-D)水平。

1.2.4化療不良反應評價 采用抗癌藥物常見毒副反應分級標準對化療期間的不良反應進行評估，包括胃腸道反應、肝功能損害、血小板減少、白細胞減少、周圍神經毒性、手足綜合征。不良反應分級：0級表示無不良反應、1級表示輕微不良反應、2級表示中度不良反應但可耐受、3級表示中度不良反應且無法耐受、4級表示重度不良反應[9]。

1.2.5預后復發(fā)情況判定 于手術后開始，至患者最后一次隨訪時間或死亡作為隨訪截止時間，統(tǒng)計兩組患者2年總生存率、無局部及區(qū)域復發(fā)生存率、無遠處轉移生存率。

1.3 統(tǒng)計學分析

2 結果

2.1 化療療效

替吉奧組化療總有效率為75.00%，高于雷替曲塞組的40.48%，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組進展期胃癌患者化療效果比較[n(%)]Tab.2 Comparison of chemotherapy efficacy of patients with advanced gastric cancer between two groups[n(%)]

2.2 血紅蛋白水平

化療后替吉奧組、雷替曲塞組進展期胃癌患者血紅蛋白水分別為(89.74±5.18)g/L、(81.31±6.54)g/L，分別低于化療前的(95.12±8.61)g/L、(94.67±8.02)g/L，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；組間比較，替吉奧組高于雷替曲塞組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

2.3 凝血與纖溶功能

兩組進展期胃癌患者化療前APTT、PT、FDP、D-D比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)?；熀髢山M患者APTT、PT均較化療前延長，且替吉奧組高于雷替曲塞組；FDP、D-D水平均較化療前降低，且替吉奧組低于雷替曲塞組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組進展期胃癌患者化療前后凝血與纖溶功能比較Tab.3 Comparison of coagulation function and fibrinolytic function of patients with advanced gastric cancer between two groups before

2.4 不良反應

兩組進展期胃癌患者化療后不良反應以1～2級為主，均無4級不良反應，各不良反應發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表4。

2.5 胃癌預后及復發(fā)情況

替吉奧組2年總生存率、無局部及區(qū)域復發(fā)生存率、無遠處轉移生存率均高于雷替曲塞組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表5。

表4 兩組進展期胃癌患者化療不良反應比較[n(%)]Tab.4 Comparison of adverse reactions of chemotherapy of patients with advanced gastric cancer between two groups[n(%)]

表5 兩組進展期胃癌患者胃癌預后及復發(fā)比較[n(%)]Tab.5 Comparison of prognosis and relapse of patients with advanced gastric cancer between two groups[n(%)]

3 討論

局部進展期胃癌根治術前行新輔助化療，可縮小腫瘤體積，減輕手術難度，進而提高病灶切除率，減少復發(fā)[10]。局部進展期胃癌的化療通常采用兩種或兩種以上藥物聯(lián)合的方法，且療效、安全性均優(yōu)于單藥化療，但目前輔助化療的用藥方案很多，目前尚無統(tǒng)一有效方案，還需更多臨床研究加以論證[11-12]。

伊立替康為DNA拓撲異構酶Ⅰ抑制劑，藥物本身及其代謝產物對DNA拓撲異構酶Ⅰ均有顯著的抑制作用，可損傷DNA單鏈結構，以此發(fā)揮抗腫瘤效果[13]。雷替曲塞為胸苷酸合成酶抑制劑，可與胸腺嘧啶苷酸合酶(TS)競爭性結合，抑制腫瘤細胞DNA合成，且雷替曲塞的代謝產物多聚谷氨酸類化合物對TS具有更強的抑制作用，進一步抑制DNA的合成[14]。替吉奧為新型氟尿嘧啶衍生物口服抗癌藥物，有效成分包含奧替拉西鉀、替加氟、吉美嘧啶，其中奧替拉西鉀可特異性抑制腸道黏膜細胞中的乳清酸核糖轉移酶，降低藥物毒性；替加氟為氟尿嘧啶前提，口服后具有較高的生物利用度，可經肝臟代謝后轉化為5-氟尿嘧啶；吉美嘧啶屬于生化調節(jié)劑，可抑制氟尿嘧啶的分解代謝，使氟尿嘧啶長時間內維持在有效濃度，進而發(fā)揮持續(xù)的抗癌作用[15-18]。雷替曲塞與替吉奧均已被證實可有效延緩胃癌進展，但目前對二者用于術前化療的療效對比鮮有報道。本研究結果顯示，替吉奧組化療總有效率高于雷替曲塞組，也即替吉奧聯(lián)合伊立替康治療局部進展期胃癌的近期療效優(yōu)于雷替曲塞聯(lián)合伊立替康。既往研究表明，在根治術前予以替吉奧輔助化療可明顯提高手術根除率[19]。對比兩者的作用機制，雷替曲塞僅通過干擾腫瘤細胞DNA的合成抑制腫瘤增殖，而替吉奧中替加氟成分經肝臟代謝后轉化為5-氟尿嘧啶，對腫瘤細胞DNA與RNA的合成均有抑制作用[20-22]。除此之外，替吉奧中的吉美嘧啶可使替加氟持續(xù)轉化為5-氟尿嘧啶，抑制5-氟尿嘧啶的分解代謝，維持其在血液及腫瘤細胞中的高濃度，故而其抗腫瘤作用優(yōu)于雷替曲塞[23-24]。

由于腫瘤消耗、骨髓浸潤等因素的作用，局部進展期胃癌患者常見血紅蛋白降低，本研究結果顯示，兩組化療后血紅蛋白水平均較化療前降低，但替吉奧組高于雷替曲塞組，表明替吉奧聯(lián)合伊立替康可延緩血紅蛋白水平降低，對貧血有一定預防或改善作用。另有研究發(fā)現(xiàn)，在腫瘤細胞的直接或間接作用下，促凝因子、炎性因子釋放增加，這些細胞因子可造成纖維蛋白溶解、血液凝固，使患者凝血與纖溶機制受到破壞[25-26]。APTT、PT、FDP、D-D為反應凝血與纖溶功能的主要檢測指標，根據本研究結果，兩組患者APTT、PT均較化療前延長，且替吉奧組長于雷替曲塞組，F(xiàn)DP、D-D水平均較化療前降低，且替吉奧組低于雷替曲塞組，提示替吉奧聯(lián)合伊立替康可通過有效殺滅腫瘤細胞，減少其對機體凝血與纖溶功能的影響。對兩組患者的隨訪結果顯示，替吉奧組2年總生存率、無局部及區(qū)域復發(fā)生存率、無遠處轉移生存率均高于雷替曲塞組，提示術前替吉奧聯(lián)合伊立替康化療方案治療局部進展期胃癌的遠期療效同樣優(yōu)于雷替曲塞聯(lián)合伊立替康。提高療效的同時，也應關注藥物帶來的毒副作用。本研究結果顯示，兩組患者的化療不良反應主要為胃腸道反應、骨髓抑制，且均以1～2級為主，無4級不良反應，患者基本可耐受，提示兩種聯(lián)合用藥方案不良反應均可控。

綜上所述，局部進展期胃癌手術患者采用術前替吉奧與伊立替康聯(lián)合化療療效優(yōu)于雷替曲塞與伊立替康聯(lián)合化療，可進一步延長患者生存期，減少復發(fā)轉移，遠期療效理想，且不良反應可耐受，安全性高。