1例卡瑞利珠單抗治療非小細胞肺癌后出現多器官功能損傷的臨床分析

符茗銓，邢明遠（海南省中醫院腫瘤科，海口 570000）

免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitor，ICIs）在肺癌、結直腸癌、肝癌等實體腫瘤治療方面均有廣泛應用，但免疫相關性肺炎等免疫治療不良反應（immune related adverse effects，irAEs）對腫瘤患者的生活質量及預后造成了嚴重影響，延誤治療周期，降低預后。本文報道本院收治的1 例肺癌患者經卡瑞利珠單抗免疫治療后出現免疫檢查點抑制劑相關性肺炎（checkpoint inhibitor pneumonitis，CIP）合并垂體-腎上腺皮質-性激素內分泌軸功能損傷等多器官損傷的治療，為ICIs 的應用提供依據。

1 病例資料

患者男，74 歲，既往有慢性支氣管炎、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、高血壓病等基礎疾病，否認藥物及食物過敏史。2020年8月無明顯誘因出現咳嗽氣促等癥，2020年10月癥狀加重，伴咯血，10月23日于本院門診行胸部CT 檢查示“右肺門腫塊（93 mm×66 mm，有明顯分葉及小毛刺，右肺中葉支氣管閉塞）”。10月25日于海南省人民醫院行CT 檢查，示右肺門巨大占位，縱隔淋巴結多發腫大。病理提示：（右中中葉）低分化肺腺癌。免疫組化：CK7（＋），CK20（－），Ki-67（50%），P63（－），P40（－），NapsinA（＋），TTF-1（＋）。基因檢測提示：KRAS 外顯子2 突變，

ALK

、

EGFR

、

BRAF

、

ROS

、

RET

、

NRAS

、

HER-2

等基因均為野生型。診斷“肺腺癌Ⅲb 期（cT4N2MO）縱膈淋巴結轉移”。11月20日于本院住院查胸部CT 示：右肺中葉占位，考慮中央型肺癌，較前稍增大。11月24日予培美曲塞二鈉注射劑化療，于2020年12月16日、2021年1月6日予卡瑞利珠單抗 200 mg ivgtt d1 ＋培美曲塞 0.8 g ivgtt d2 q3w。

2021年1月11日患者咳嗽咳痰再發加重并咳血，1月14日查胸部CT 示：① 右肺中葉中央型肺癌并阻塞性炎癥，基本同前；② 雙肺彌漫性網格狀稍高密度影（見圖1a）。血液檢查示：白細胞計數（WBC）2.7×10·L，中性粒細胞（NEU）1.16×10·L，降鈣素原（－）。患者體溫正常，無發熱惡寒，無頭暈頭痛等癥，查體示雙上肺及右中肺可聞及濕啰音，呼吸音減弱。考慮肺癌免疫治療后出現免疫相關性肺炎。根據患者癥狀及CT 結果，考慮CIP 分級為2 級，肺癌病灶大小無明顯變化，病灶穩定，評價疾病穩定（SD）。入院后予升白細胞、預防感染、解痙平喘、吸氧等處理，1月14日起予每日甲潑尼龍120 mg ivgtt 抑制免疫，并注意口腔護理等。經治療3 d，患者咳嗽咳痰癥狀無明顯緩解。1月17日復查胸部CT 示：右肺中葉中央型肺癌并阻塞性炎癥，基本同前；雙肺彌漫性網格狀稍高密度影，較前進展（見圖1b）。考慮抑制免疫效力不足，1月19日調整甲潑尼龍180 mg ivgtt qd。

患者入院時言語較少，反應淡漠，考慮免疫治療后垂體內分泌軸損傷可能，1月19日查甲功七項：三碘甲狀腺原氨酸（TotT3）0.700 nmol·L↓，游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）3.460 pmol·L↓，促甲狀腺激素（TSH）0.249 mIU·L↓。激素相關檢查：促腎上腺皮質激素1.18 pg·mL，皮質醇（Cortisl）1.62 μg·dl，睪酮（TESTO）1.50 nmol·L。降鈣素原、黃體生成素、卵泡刺激素等未見明顯異常。考慮免疫性垂體炎，甲狀腺功能減退，腎上腺皮質功能減退。患者已給予糖皮質激素甲潑尼龍治療，同日加用左甲狀腺素片（優甲樂）25 μg po qd。

1月21日復查胸部CT 提示：雙肺肺段性炎癥，較前有所減少（見圖1c）。患者咳嗽氣促較前緩解，免疫性肺炎好轉。1月22日予下調激素劑量，改為甲潑尼龍片160 mg po qd。1月25日復查CT 雙肺炎癥病灶較前吸收（見圖1d），當日改為甲潑尼龍片140 mg po qd。1月27日第3 程免疫聯合化療療程到期，結合當時免疫性肺炎尚未完全治愈，并且激素劑量仍處于較大水平，予暫停卡瑞利珠單抗治療，改用潑尼松片150 mg po qd 抑制免疫，并予培美曲塞 0.8 g ivgtt d1。1月28日垂體磁共振未見明顯異常。2月1日調整為潑尼松片125 mg po qd，直至2月4日患者辦理自動出院。

圖1 不同時期雙肺網格狀陰影圖

患者于治療期間出現滿月臉、向心性肥胖、雙下肢水腫等表現，考慮為大劑量糖皮質激素的不良反應。患者咳嗽氣促等癥狀較入院時明顯改善，并多次復查胸部CT 示雙肺網格狀陰影較前逐步減小，免疫性肺炎控制情況良好。患者神志清晰，反應靈敏，言語增多，神志情況較前明顯好轉，對免疫性內分泌損傷的治療有效。但激素減量期間，患者氣促癥狀有所反復，需注意激素減量速度，避免癥狀反復，影響預后。

2 討論

2.1 ICIs 的機制

ICIs 通過刺激體內免疫細胞，增強免疫作用，起到殺傷腫瘤細胞的作用。程序性死亡受體1（programmed cell death-1，PD-1）與程序性死亡受體-配體1（programmed cell death-ligand 1，PD-L1）是目前免疫治療的主要研究靶點。PD-1 作用于T 細胞，在正常條件下能抑制T 細胞的信號轉導，防止T 細胞損傷正常細胞。但腫瘤細胞表達PD-1 增多，促進免疫逃逸，加速腫瘤細胞浸潤轉移。ICIs 作用于PD-1 與PDL1，抑制PD-1對腫瘤細胞的保護作用，促進T 細胞殺傷腫瘤。

國外研究顯示免疫治療能延長非小細胞肺癌等腫瘤患者的生存期，有良好的臨床療效。但CIP 等不良反應嚴重影響了患者的治療依從性與預后。內分泌功能損傷在免疫治療不良反應中較為常見，但仍會影響患者的生活，降低生活質量。目前免疫性肺炎、內分泌損傷等不良反應的內在機制尚未完全明確，相關研究顯示可能與T 細胞對正常器官腺體損傷有關。

2.2 CIP 的研究現狀

據相關文獻顯示，167 例經免疫治療的非小細胞肺癌患者中，有約13.2%患者出現CIP。2018年一項meta 分析顯示相較于PD-L1，PD-1抑制劑的CIP 發生率更高。相關研究提示排斥性作用分子b（repulsive guidance molecules B，RGMb）可能是PD-1 抑制劑發生CIP 的關鍵因素。卡瑞利珠單抗為PD-1 抑制劑，根據卡瑞利珠單抗藥物說明書，CIP 發生時間中位數為2.1個月（范圍：0.0 ～16.2 個月）。本病例中患者在卡瑞利珠單抗治療2 周期后出現CIP，與既往研究相符。

CIP 的臨床表現及影像學特征均缺乏特異性，與肺部感染等肺部相關疾病差異較小，屬于排他性診斷。當與其他疾病鑒別困難時，需完善支氣管鏡檢查及肺穿刺活檢等輔助診斷。

根據2019年CIP 專家共識，CIP 的分級需結合臨床癥狀及影像學表現。臨床癥狀分級方面，新發胸痛、呼吸困難或原有癥狀加重影響日常活動為2 級，嚴重影響生活為3 級。影像學方面，多個肺葉或25%～50%肺臟受累為2 級，范圍＞50%，但未及全肺為3 級。該病例原有咳嗽氣促癥狀加重，且CT 示雙肺網格狀陰影，綜合臨床及影像學表現，分級為2 級，符合診治標準。針對CIP 的治療，目前主要以糖皮質激素抑制免疫治療為主。2 級CIP 需靜脈給藥，劑量需達1 ～2 mg/（kg·d），癥狀及影像學表現改善后可換成口服激素。本病例起初以甲潑尼龍120 mg ivgtt qd，按成人常規體質量60 kg 計算，符合1 ～2 mg/（kg·d）的劑量要求。但連續使用3 d 后癥狀改善無明顯，復查CT 發現病灶進展，提示該患者需升級CIP 等級為3 級，按重度CIP進行處理，3 級CIP 的激素用量需達到2 ～4 mg/（kg·d），故激素劑量調整為甲潑尼龍180 mg ivgtt qd。后患者癥狀逐漸改善，多次復查CT 示病灶逐漸好轉，予逐步降低激素劑量，并換成潑尼松片口服維持治療，用藥情況符合3 級CIP 治療要求。

但降低激素劑量期間，患者氣促癥狀有所反復，需注意激素下調速度，避免病情反復。目前針對激素下調的速度缺乏數據指導，僅在治療時限方面有所規劃，如國內專家共識指出3 級CIP癥狀及影像學改善后激素可逐漸減量，療程需大于8 周。國外NCCN 指南中提出癥狀改善后糖皮質激素能減量至1 mg/（kg·d），2 個月內逐漸停藥。CSCO 指南建議在癥狀無改善時，可考慮英夫利昔單抗、嗎啡麥考酚或靜脈注射免疫球蛋白治療。但國內外研究均未對激素的減量調整速度提出具體參考意見。臨床實際操作時需結合患者癥狀變化及影像學表現，并依賴臨床醫師的治療經驗，操作難度大，易使病情反復或拖慢療程，有待進一步研究深入觀察。

住院期間患者出現滿月臉、向心性肥胖等不良反應，提示激素治療期間需注意糖皮質激素長期大劑量使用的不良反應，如消化道損傷、骨質破壞、水鈉潴留等，需配合護胃、補鈣、利尿等對癥處理。

2.3 免疫性內分泌功能損傷的研究現狀

內分泌功能損傷是ICIs 常見的不良反應，其中以甲狀腺功能紊亂最多見，其次為垂體炎、腎上腺皮質功能損傷、血糖升高等。本病例中患者垂體MR 未見異常，但多種激素水平明顯降低，考慮為垂體、腎上腺皮質、性激多種內分泌腺體功能紊亂。經糖皮質激素治療后，神志較前好轉，說明激素治療有效，提示免疫性內分泌損傷診治準確。垂體炎是ICIs 治療后內分泌損傷中最常見的不良反應，研究統計男性的發病率遠高于女性，尤其是60 歲以上的男性。近年研究顯示ICIs 相關垂體炎可能與腺垂體表達PD-1 水平有關。本病例中促腎上腺皮質激素、睪酮等激素水平降低可能是垂體炎繼發性損傷和本身腺體功能紊亂的綜合影響。

該病例患者呈現免疫性肺炎合并多種內分泌功能損傷，表現出多種器官損傷，并非單一免疫治療不良反應，較為罕見。這提示在臨床工作中，irAEs 很可能不是單系統器官障礙，需注意多種系統損傷合并的風險。

3 總結

CIP 嚴重影響患者的生存質量，降低預后恢復。內分泌損傷較為常見，干擾患者日常生活工作。在免疫治療中，需注意定期復查CT、激素功能檢測等檢查，并觀察患者癥狀變化，及時發現診斷，早期干預。但針對irAEs 的治療仍以糖皮質激素治療為主，使用時需注意預防激素相關不良反應。