1例肺癌患者使用替雷利珠單抗致免疫相關(guān)性腸炎的病例分析

鄭君，曾涌，羅芝英，劉文輝，李琳，徐小婷，劉藝平*（.桃源縣人民醫(yī)院藥劑科，湖南 桃源 000；.重慶市大足區(qū)人民醫(yī)院藥劑科，重慶 060；.中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院藥學(xué)部，長(zhǎng)沙 00；.貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院藥劑科，貴陽(yáng) 000；.上饒市人民醫(yī)院藥學(xué)部，江西 上饒 000）

免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICIs）適應(yīng)證廣，目前已被批準(zhǔn)用于黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌、泌尿系統(tǒng)腫瘤、消化系統(tǒng)腫瘤及經(jīng)典霍奇金淋巴瘤。隨著免疫治療的深入，免疫相關(guān)性不良反應(yīng)（immune-related adverse events，irAEs）也越來(lái)越多，引起了人們的關(guān)注。免疫相關(guān)性腸炎是一種潛在嚴(yán)重的、甚至威脅生命的irAEs，臨床中以細(xì)胞毒性T 淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4（cytotoxic T lymphocyte antigen-4，CTLA-4）抑制劑所致結(jié)腸炎常見(jiàn)，而程序性死亡受體1（programmed death receptor 1，PD-1）抑制劑則相對(duì)少見(jiàn)。本文報(bào)道了1 例替雷利珠單抗致免疫相關(guān)性腸炎的病例，并結(jié)合國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道的相關(guān)病例進(jìn)行分析，總結(jié) PD-1抑制劑所致免疫相關(guān)性腸炎的臨床特點(diǎn)，以期為臨床更好地管理此類(lèi)不良反應(yīng)提供參考。

1 病例資料

患者男，51 歲，因咳嗽1年余，確診為肺鱗癌，于2020年10月23日收入中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院。2020年7月15日—9月19日行4 周期免疫聯(lián)合化療：替雷利珠單抗200 mg ＋紫杉醇脂質(zhì)體270 mg ＋卡鉑700 mg/600 mg，期間無(wú)明顯不良反應(yīng)出現(xiàn)。患者確診慢性乙型病毒性肝炎近4 個(gè)月，規(guī)律服用恩替卡韋；無(wú)其他慢性病史，無(wú)食物藥物過(guò)敏史。

入院體檢：體溫36.2℃，脈搏76 次·min，呼吸20 次·min，血壓135/92 mmHg（1 mmHg ＝0.133 kPa）。實(shí)驗(yàn)室檢查：乙肝病毒核酸定量27.7 IU·mL，糖類(lèi)抗原125 94.85 U·mL，癌胚抗原8.58 ng·mL，神經(jīng)元特異性烯醇化酶23.28 ng·mL，抗甲狀腺球蛋白抗體＜5.000 IU·mL，抗甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體28.100 IU·mL，白介素68.26 pg·mL。余無(wú)明顯異常。因腫瘤進(jìn)展，于10月30日行多西他賽134 mg 單藥化療。11月2日起，患者出現(xiàn)腹痛、腹瀉，大便常規(guī)示鏡檢白細(xì)胞＋，鏡檢紅細(xì)胞＋，隱血試驗(yàn)陽(yáng)性，胰淀粉酶、脂肪酶正常，先后予以蒙脫石散、鹽酸小檗堿止瀉，左氧氟沙星抗感染，雙歧桿菌三聯(lián)活菌調(diào)節(jié)腸道菌群，嗎啡、間苯三酚止痛。11月8日體溫39.1℃，白細(xì)胞計(jì)數(shù)2.26×10·L↓，降鈣素原0.142 ng·mL，CT 示直腸、結(jié)腸壁彌漫性增厚。予以重組人粒細(xì)胞刺激因子升白、布洛芬退熱，次日改用莫西沙星抗感染。11月10日，患者仍高熱，體溫39.1℃，腹瀉6 ～7 次·d，為少渣紅色大便，C 反應(yīng)蛋白91.60 mg·L，抗菌藥物調(diào)整為美羅培南抗感染。11月11日大便常規(guī)示糞便顏色紅色，鏡檢白細(xì)胞＋＋＋，鏡檢紅細(xì)胞＋＋＋，鏡檢膿球＋，加生長(zhǎng)抑素止血，口服萬(wàn)古霉素經(jīng)驗(yàn)性抗艱難梭菌感染。后腸鏡示：回腸末端及結(jié)直腸黏膜病變，ICIs 相關(guān)性腸炎可能性大，不排除潰瘍性結(jié)腸炎。大便培養(yǎng)陰性，病毒全套陰性。11月14日，血培養(yǎng)陰性，因腹瀉加重，予以甲潑尼龍80 mg qd 靜脈滴注治療，3 d 后癥狀好轉(zhuǎn)，甲潑尼龍劑量減至60 mg qd。腸鏡下活檢病理（回腸末端、升結(jié)腸、橫結(jié)腸、乙狀結(jié)腸、直腸黏膜）：黏膜組織呈慢性炎癥改變，伴糜爛，間質(zhì)有較多淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，小灶腺上皮輕度非典型增生。考慮免疫相關(guān)性腸炎，繼續(xù)予以甲潑尼龍治療。11月24日，患者大便次數(shù)較前減少，無(wú)腹痛，一般情況可，改口服甲潑尼龍40 mg qd，同時(shí)停用抗菌藥物，行放療，于11月30日出院。

患者行4 周期免疫聯(lián)合化療，期間未發(fā)生明顯不良反應(yīng)，本次多西他賽化療后第3日開(kāi)始出現(xiàn)腹痛、腹瀉、發(fā)熱、出血等癥狀。完善相關(guān)檢查后，基本排除肺癌腸道轉(zhuǎn)移、胰腺炎、潰瘍性結(jié)腸炎。可能存在感染，但后續(xù)抗感染治療證實(shí)其并非導(dǎo)致上述癥狀的原因，故考慮藥物所致不良反應(yīng)。PD-1 抑制劑、程序性死亡配體1 抑制劑的胃腸毒性發(fā)生中位時(shí)間為用藥后3 個(gè)月，本例患者使用替雷利珠單抗110 d 后出現(xiàn)腹瀉、腹痛、發(fā)熱、血便等腸炎癥狀，時(shí)間上具有關(guān)聯(lián)性，且使用激素治療后有效。此外，腹瀉、結(jié)腸炎在替雷利珠單抗說(shuō)明書(shū)中亦有提及，結(jié)合腸鏡檢查及病理診斷結(jié)果，支持替雷利珠單抗所致的免疫相關(guān)性腸炎，根據(jù)常見(jiàn)不良事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（CTCAE）5.0 版，不良反應(yīng)分級(jí)為3 級(jí)。

2 討論

ICIs 相關(guān)胃腸毒性主要表現(xiàn)為腹瀉、結(jié)腸炎，腹瀉是使用ICIs 最常見(jiàn)的不良反應(yīng)，平均發(fā)生在3 次輸注以后；抗PD-1 單抗腹瀉發(fā)生率為12.1%～13.7%，結(jié)腸炎發(fā)生率為0.7%～1.6%，一旦出現(xiàn)腹瀉伴腹痛、直腸出血、大便黏液、發(fā)熱等，應(yīng)警惕腸炎可能。內(nèi)鏡下多表現(xiàn)為黏膜紅斑、糜爛、潰瘍形成，另有少部分則表現(xiàn)為正常黏膜。組織學(xué)上，抗PD-1 相關(guān)性結(jié)腸炎常有下述特征之一：伴細(xì)胞凋亡的活動(dòng)性結(jié)腸炎（活動(dòng)性炎癥、中性粒細(xì)胞性隱窩微膿腫、隱窩上皮細(xì)胞凋亡增加、隱窩萎縮/脫落），或淋巴細(xì)胞性結(jié)腸炎（表面上皮中的上皮內(nèi)淋巴細(xì)胞增多、表面上皮損傷、固有層擴(kuò)張）。本例患者的臨床表現(xiàn)、腸鏡檢查結(jié)果以及病理診斷結(jié)果也與上述報(bào)道基本一致。

目前，ICIs 相關(guān)結(jié)腸炎的機(jī)制尚不明確，但相關(guān)的研究集中在調(diào)節(jié)T 細(xì)胞（Treg）的作用以及與腸道微生物組的相互作用上。作為一種潛在嚴(yán)重的ICIs 治療相關(guān)的胃腸道并發(fā)癥，目前免疫相關(guān)性腸炎尚無(wú)有效的預(yù)防措施，同步使用維生素D 可顯著降低免疫相關(guān)結(jié)腸炎的發(fā)生率。治療上，對(duì)于2 級(jí)及以上ICIs 相關(guān)性腸炎，無(wú)需等待結(jié)腸鏡檢查即可開(kāi)始激素治療[潑尼松/甲潑尼龍1 ～2 mg/（kg·d）]；對(duì)于糖皮質(zhì)激素治療無(wú)效或3 ～4 級(jí)腸炎，可考慮加用免疫抑制劑英夫利昔單抗；若英夫利昔單抗反應(yīng)不佳，則可使用維多珠單抗治療；此外，對(duì)于難治性腸炎，亦可以考慮糞菌移植。本例患者使用糖皮質(zhì)激素治療有效，后續(xù)逐步減量，并在好轉(zhuǎn)后停用糖皮質(zhì)激素治療。

免疫相關(guān)性腸炎是一種潛在的嚴(yán)重irAEs，其臨床特征不典型，加之PD-1 抑制劑在我國(guó)應(yīng)用時(shí)間較短，尚缺乏對(duì)其全面的認(rèn)識(shí)，臨床醫(yī)師和藥師應(yīng)予以足夠的重視。對(duì)于腫瘤患者，一旦出現(xiàn)腹瀉、腹痛、便血、發(fā)熱等臨床癥狀，應(yīng)盡快完善相關(guān)檢查，特別注意排除感染及腫瘤腸道轉(zhuǎn)移，根據(jù)腸鏡及病檢結(jié)果，結(jié)合用藥史，盡早明確診斷、及時(shí)治療。