LC-MS/MS法同時評價吲達帕胺對大鼠肝微粒體中6種CYP450酶活性的影響

李耕，杜薇，嚴菲，曹玲，陳民輝*（.江蘇省食品藥品監督檢驗研究院，南京 009；.廣東省婦幼保健院藥學部，廣州 50000）

藥物相互作用可能發生在藥效動力學和藥代動力學的各個階段，約40%的藥物是因為體內代謝數據不佳（如誘導或抑制藥物代謝酶等）而退出市場。因此，建立一種簡單、準確、快速、可靠的方法測定藥物代謝酶CYP450 酶活性尤為重要。CYP450 酶系是由多種同工酶組成的超級大家族，主要存在于肝臟中，本研究選用咖啡因、咪達唑侖、右美沙芬、甲苯磺丁脲、奧美拉唑、氯唑沙宗等6 種藥物分別作為CYP1A2、CYP3A4、CYP2D6、CYP2C9、CYP2C19、CYP2E1 等6 種同工酶的探針底物，高效液相色譜串聯質譜法（LC-MS/MS）同時檢測這6 種探針底物的濃度，通過其消耗量來反映微粒體中CYP450 酶的活性。

本研究選用吲達帕胺為模型藥物，使用已建立的方法考察其對CYP450 酶活性的影響，以期為其臨床聯合用藥提供基礎數據。吲達帕胺作為一種抗高血壓作用的利尿劑，常與血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑、血管緊張素轉換酶抑制劑或鈣拮抗劑合用治療高血壓，由于其臨床聯合用藥的普遍性，藥物相互作用的風險較大，對藥物相互作用的研究是保證聯合用藥安全、有效、合理的基礎。筆者查閱了吲達帕胺代謝相關的文獻，Sun 等報道了吲達帕胺代謝轉化的路徑，證明了吲達帕胺的主要代謝器官為肝臟，主要代謝酶為CYP3A4，其次是CYP2C19 和CYP2C8。Wang 等從基因多態性角度研究了人群中吲達帕胺代謝的差異性，發現了另一可能參與代謝的酶亞型為CYP2C9。Yan 等研究了7 種抗高血壓藥在體外肝微粒體孵育時對吲達帕胺生物轉化的影響；……