髓芯減壓聯合局部應用普伐他汀干預兔激素性股骨頭壞死的影像學觀察*

梁紅鎖，楊業靜，劉 雷，杜勇軍，農桔安

廣西壯族自治區南寧市第二人民醫院關節外科，廣西南寧 530031

激素性股骨頭壞死(SONFH)是一種因長期或大劑量使用類固醇激素引起股骨頭壞死的骨科疾病。在SONFH晚期常發生股骨頭塌陷、髖關節間隙變窄，導致嚴重的髖部疼痛和活動障礙，大部分患者需接受人工全髖關節置換術。由于SONFH通常發生于青壯年患者，日常活動量相對較大，加之由于激素引起骨質疏松等原因，其在初次髖關節置換后常因假體松動、下沉等需要接受一次或多次翻修，因此，在SONFH早、中期延緩股骨頭塌陷、保留自體股骨頭具有重要意義。近年來有研究發現，他汀類藥物除降脂作用外，還具有促進新骨形成、抗骨質疏松等作用[1-2]，目前，已有口服他汀類藥物干預SONFH的研究，并且取得了一定效果[3-5]，但少見其局部應用干預SONFH的相關報道。本研究以兔作為研究對象制備早期SONFH模型，通過X線片、MRI等影像學檢查，觀察普伐他汀局部用藥干預SONFH的效果，現報道如下。

1 材料與方法

1.1實驗動物 健康成年新西蘭白兔45只，體質量2.5～3.0 kg，由廣西醫科大學實驗動物中心提供(實驗動物使用許可證號：SYXK桂2014-0003)。所有兔在清潔級實驗室同一條件下分籠、定量飼料喂養，自由飲水，室溫20～22 ℃，濕度40%～60%，維持自然光照、良好通風。實驗開始前常規適應性喂養2周。

1.2造模方法 所有兔于實驗開始前再次稱重，參照秦嶺等[6]造模方法，按10 μg/kg劑量經兔耳緣靜脈注射內毒素，24 h后以20 mg/kg劑量臀部肌肉注射甲潑尼龍琥珀酸鈉3次，每次間隔24 h。造模后6周，采用隨機數字表法分為3組，每組各15只，3組兔體質量及雌雄構成比比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。其中模型組予以常規喂養，未行特殊處理；髓芯減壓組在雙側股骨頭髓芯減壓后，于減壓通道內植入明膠海綿；髓芯減壓聯合普伐他汀局部用藥組在雙側股骨頭髓芯減壓后，在減壓通道內植入含10 mg普伐他汀(60鈷輻照滅菌)的明膠海綿。髓芯減壓方法同本課題組前期研究[7]。

1.3觀察指標

1.3.1X線片檢查 分別于造模后10、14、18周，每組各隨機抽取2只兔進行雙髖關節X線片檢查。以3%戊巴比妥鈉(30 mg/kg)麻醉后取俯臥位，雙后肢伸直，并以布帶固定于特制木板上。拍攝雙髖正位X線片，重點觀察股骨頭的形態、骨密度及關節間隙等變化情況。

1.3.2MRI檢查 于造模后10、14、18周，每組各隨機抽取2只兔，采用Siemens Magneton Vision 3.0T超導型MR掃描儀進行MRI檢查，柔性線圈，常規SE序列T1WI(TR/TE=490/14 ms)，T2WI(TR/TE=2 632 /96 ms)，矩陣168×320，視野14 cm×14 cm，層厚2 mm，5%間隔。T1WI表現為點狀、細線狀、片狀低信號或T2WI表現為點狀、細線狀、片狀高信號被確診為股骨頭壞死。重點觀察股骨頭內信號改變情況及病灶的大小、髖關節積液等。在以上各時間點完成前述影像學檢查后，以空氣栓塞法每組各處死5只兔，分別進行另外病理學和分子生物學檢測研究。

2 結 果

2.1X線片檢查 模型組：造模后10周，股骨頭形態正常，骨小梁變薄，可見局部骨密度減低，骨小梁稀疏、紊亂；造模后14周，股骨頭骨質疏松伴局部囊變；造模后18周，髖關節間隙正常，股骨頭無塌陷，壞死區骨密度稍增高，見圖1。髓芯減壓組：造模后10周，股骨頭形態正常，骨小梁稍變薄，局部骨密度減低，骨小梁排列稍紊亂；造模后14周，股骨頭骨質疏松，減壓通道內可見部分新骨形成；造模后18周，股骨頭形態正常，骨皮質變薄伴骨質疏松，局部可見囊變、硬化區，見圖2。髓芯減壓聯合普伐他汀局部用藥組：造模后10周，股骨頭形態正常，骨皮質稍變薄，骨小梁稀疏；造模后14周，股骨頭內骨密度稍增高，未見囊變及硬化骨形成；造模后18周，股骨頭形態正常，骨小梁排列基本正常，無囊變、壞死區，見圖3。

圖1 模型組造模后18周髖關節X線片

圖2 髓芯減壓組造模后18周髖關節X線片

圖3 髓芯減壓聯合普伐他汀局部用藥組造模后18周髖關節X線片

2.2MRI檢查 模型組：造模后10周，股骨頭可見點、片狀T1WI低信號、T2WI高信號影，關節腔見大量液性信號影；造模后14周，股骨頭壞死面積較前增大，關節腔積液較前稍減少；造模后18周，股骨頭骨壞死面積較前稍減小，關節腔積液未見明顯變化，見圖4(由于T1成像對比度欠清晰，本文以T2成像示例，下同)。髓芯減壓組：造模后10周，股骨頭內可見線、片樣T1WI低信號、T2WI高信號影，關節腔內見少量液性信號；造模后14周，股骨頭內壞死區面積較前稍減小，關節腔積液較前無明顯改變；造模后18周，股骨頭內骨壞死面積未見明顯變化，關節內仍有少量積液，見圖5。髓芯減壓聯合普伐他汀局部用藥組：造模后10周，股骨頭見線狀T1WI低信號、T2WI高信號影，關節腔內見少量液性信號；造模后14周，股骨頭壞死區面積較前減小，關節內積液較前減少；造模后18周，股骨頭壞死面積較前減小，關節腔積液較前明顯吸收，見圖6。

圖4 模型組造模后18周髖關節MRI檢查

圖5 髓芯減壓組造模后18周髖關節MRI檢查

圖6 髓芯減壓聯合普伐他汀局部用藥組造模后18周髖關節MRI檢查

3 討 論

他汀類藥物主要作用于肝臟，在嚙齒類動物實驗中，促成骨所需劑量超過臨床降脂推薦劑量的10倍，長期服用可能會導致嚴重的不良反應，如橫紋肌溶解癥等[8]。他汀類藥物作為3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑，口服后肝臟選擇性高，經肝臟的首過效應后，僅有低于 5%的濃度進入血液循環，其作用于骨骼中的藥物濃度會更低[9]。例如，他汀類藥物用于治療骨組織疾病，其應用周期長、顯效慢、不良反應大，增加了藥物不良反應發生的風險[10]。通過改變他汀類藥物的給藥途徑來提高其生物利用度值得進一步深入研究。

與系統用藥比較，局部給藥除可增加骨組織內藥物濃度外，還具有劑量易調控、操作更簡便等優點。局部給藥能更加快捷、 直接地作用于病變部位，可能取得更好的療效。楊寧等[11]以辛伐他汀局部注射于切除雙側卵巢大鼠的股骨髓腔內，結果顯示，辛伐他汀可明顯增加骨質疏松大鼠股骨頸及股骨髁部的骨密度及力學強度，促進皮質骨形成和骨小梁改建，且這種效果至少可持續5個月。劉屹嵩等[12]制作家兔下頜骨骨折模型，以含有辛伐他汀的明膠海綿植入骨折局部，與單純應用明膠海綿組比較，前者能明顯促進新骨形成，加速骨折愈合。ISHIHARA等[13]在一項大鼠脊柱融合實驗中發現，與自體髂骨聯合明膠支架移植比較，自體髂骨聯合負載辛伐他汀的明膠支架能更有效促進術區新骨形成，脊柱融合率明顯提高。髓芯減壓術是治療早期SONFH的經典術式，其通過股骨頭內鉆孔來降低內部壓力，誘導新生血管及骨組織形成，促進壞死股骨頭修復。然而，由于單純髓芯減壓易導致局部應力集中，故該術式較少單獨應用于臨床。本研究結果顯示，髓芯減壓組兔經髓芯減壓治療后，與模型組比較，關節內積液稍減少，新骨形成稍多，骨壞死面積減小。而同期髓芯減壓聯合普伐他汀局部用藥組股骨頭內新骨形成明顯增多，關節內積液基本吸收，骨壞死面積明顯減小，由此表明，在股骨頭髓芯減壓后，同期局部應用普伐他汀可有效促進新骨形成，加速壞死骨組織修復。

在兔激素性壞死股骨頭內局部應用普伐他汀，能有效促進壞死骨組織的修復與重建，可能為SONFH的臨床治療提供一定的基礎參考。理論上，隨著普伐他汀用量增加其成骨作用逐步增強，但其相應的不良反應也隨之增加，故本研究中普伐他汀的最佳劑量有待進一步深入探討。