原發性微血管心絞痛患者抑郁狀態與血管內皮功能的關系研究

黃琪 隋向前 王敏 王士生 蔣鳳春 金信垚 朱秋靜

[摘要] 目的 測定原發性微血管心絞痛（PMVA）患者血漿血管性假血友病因子（vWF）及同型半胱氨酸（Hcy）的水平來評估血管內皮功能，分析PMVA患者血管內皮功能與其抑郁狀態評分的關系。方法 選擇2019年1月至2020年12月在杭州市紅十字會醫院心血管內科檢查診斷為PMVA的患者65例（PMVA組），正常體檢人群42名作為正常對照組，測定其血漿vWF、Hcy及超敏C-反應蛋白水平;記錄所有研究者的貝克抑郁自評量表及漢密爾頓抑郁自評量表評分數值。 結果 PMVA患者vWF水平[（72.591±33.102）mIU/ml]及超敏C-反應蛋白水平[（3.053±1.856 mg/L）]與正常對照組的vWF水平[（23.765±3.983）mIU/ml]及超敏C-反應蛋白水平[（0.712±0.546）mg/L]比較，均顯著升高，差異有統計學意義（P<0.001）;PMVA患者Hcy水平[（12.522±7.371）μmol/L]與正常對照組的Hcy水平[（12.845±1.937）μmol/L]比較，差異無統計學意義（P>0.05）;PMVA患者貝克抑郁自評量表評分值為（15.920±5.901）分，較正常對照組的貝克抑郁自評量表評分值（5.190±1.509）分顯著升高，差異有統計學意義（P<0.001）;PMVA患者漢密爾頓抑郁自評量表評分值為（22.090±7.705）分，較正常對照組的貝克抑郁自評量表評分值（9.240±2.864）分顯著升高，差異有統計學意義（P<0.001）;所有入選研究者的vWF及超敏C-反應蛋白水平與貝克抑郁自評量表及漢密爾頓抑郁自評量表評分值均呈正相關（P<0.001）;所有研究者的Hcy水平與貝克抑郁自評量表及漢密爾頓抑郁自評量表的評分值均無相關性（P>0.05）。 結論 PMVA患者較正常體檢人群存在內皮功能受損及顯著的抑郁狀態，所有研究者的vWF及超敏C-反應蛋白水平均與貝克及漢密爾頓抑郁自評量表評分值正相關。

[關鍵詞] 原發性微血管心絞痛;抑郁狀態;血管內皮功能;血管性假血友病因子;同型半胱氨酸;超敏C-反應蛋白

[中圖分類號] R541.4? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2022）05-0017-05

[Abstract] Objective To determine the plasma levels of von Willebrand factor （vWF） and homocysteine （Hcy） in patients with primary microvascular angina （PMVA） to assess vascular endothelial function and analyze the correlation between vascular endothelial function and depressive state scores in PMVA patients. Methods A total of 65 patients diagnosed with PMVA by examination from January 2019 to December 2020 to Department of Cardiovascular Medicine， Hangzhou Red Cross Hospital were selected as PMVA group， and 42 participants with normal physical examination were selected as normal controls. The plasma vWF， Hcy and hypersensitive C-reactive protein （hs-CRP） levels of all the participants were measured， and the scores of beck depression inventory （BDI） and hamilton depression scale （HAMD） of all participants were recorded. Results The vWF level （[72.591±33.102]mIU/ml） and hs-CRP level （[3.053± 1.856]mg/L） of PMVA patients were significantly higher than those of normal controls （[23.765±3.983]mIU/ml） and （[0.712±0.546]mg/L）， respectively， with statistically significant differences（P<0.001）. There was no statistically significant difference in the Hcy level between PMVA patients （[12.522±7.371]μmol/L） and normal controls （[12.845±1.937]μmol/L）（P>0.05）. The BDI score of PMVA patients （[15.920±5.901]points） was significantly higher than that of normal controls （[5.190±1.509]points）， with statistically significant difference （P<0.01）. The HAMD score of PMVA patients （[22.090±7.705]points） was significantly higher than that of normal controls （[9.240±2.864]points）， with statistically significant difference（P<0.001）. The vWF and hs-CRP levels were positively correlated with the BDI score and the HAMD score in all the participants（P<0.001），while there was no correlation between the Hcy level and the BDI score and the HAMD score in all the participants（P>0.05）. Conclusion PMVA patients have impaired endothelial function as well as a significant depressive state compared to the population with normal physical examination. The vWF and hs-CRP levels are positively correlated with the BDI score and the HAMD score in all study participants.

[Key words] Primary microvascular angina; Depressive state; Vascular endothelial function; Von Willebrand factor; Homocysteine; Hypersensitive C-reactive protein

1997年Murry等[1]在對全球疾病負擔調查后認為至2020年冠心病和抑郁癥將分別列為致死、致殘原因的首位和第2位，抑郁狀態對心血管疾病的發生、發展和預后均產生重要的影響，是缺血性心血管疾病的獨立危險因素[2-3]。血小板活性增高[4]、炎癥反應[5]、血管內皮受損是缺血性心血管疾病與抑郁狀態共同的病理生理基礎，抑郁狀態下免疫細胞對抗炎癥反應的敏感性降低[6]，而自主神經功能的失調可觸發冠狀動脈的異常舒縮，發生冠狀動脈內皮損傷，與血小板活化后聚集，共同導致冠狀動脈的狹窄及冠脈微血管張力異常，導致原發性微血管心絞痛（primary microvascular angina，PMVA）的發生及發展。本研究擬分析PMVA患者的抑郁狀態及其與血管內皮功能的關系，為進一步找尋治療PMVA的方法提供依據，現報道如下。

1? 資料與方法

1.1? 一般資料

選擇2019年1月至2020年12月在杭州市紅十字會醫院心血管內科住院檢查明確診斷為PMVA的患者（PMVA組），其具有典型的勞力型心絞痛癥狀，心電圖或動態心電圖監測到至少1次ST段下斜型下移≥0.01 mm，超聲心動圖證實左心室功能正常，冠狀動脈造影結果顯示血管正常或接近正常（心外膜冠脈血管狹窄程度<40%），且無自發性冠狀動脈痙攣的表現，TIMI血流1～2級。入選患者65例，其中男39例，女26例，年齡44～75歲，平均（62.97±8.44）歲;選擇正常體檢人群42名作為正常對照組，其中男27名，女15名，年齡52～72歲，平均（61.14±5.71）歲;PMVA患者及正常體檢人群統稱為研究者。兩組的年齡及性別比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

排除標準：冠狀動脈粥樣硬化性心臟病等器質性心臟病，需要治療的心律失常、嚴重充血性心力衰竭、惡性腫瘤、嚴重的肝、腎功能不全者、急性或慢性炎癥性疾病、嚴重創傷患者、其他可引起胸痛的疾病、免疫性疾病、腦血管病及妊娠期及哺乳期婦女等。

本研究通過醫院醫學倫理委員會批準[〔2020〕研審第（04）號]，所有研究對象均簽署知情同意書。

1.2? 方法

1.2.1? 記錄入選患者的臨床資料? 所有PMVA患者及正常體檢人群均記錄其年齡及性別，測量收縮壓和舒張壓，同時檢測血小板、空腹血糖、三酰甘油、總膽固醇、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、腎功能、尿酸、肝功能及超敏C-反應蛋白。所有PMVA患者行冠狀動脈造影、心電圖、動態心電圖及心臟超聲檢查。

1.2.2? 抑郁狀態自評量表評分? 評估患者抑郁狀態方法主要參照《中國精神障礙分類與診斷標準》（CCMD-3）[7]進行。使用貝克抑郁自評量表（Beck depression inventry，BDI）及漢密爾頓抑郁自評量表（hamiliton depression scale， HAMD），BDI共21題，每題得分分別為0～3分，根據評分結果，總得分0～9分：無抑郁癥;得分10～15分，輕度抑郁癥;得分16～25分：中度抑郁癥;得分>25分，重度抑郁癥。HAMD共17題，每題得分為0～2分或0～4分;根據評分結果，總分<8分：正常;總分在8～20分：輕度抑郁癥;總分21～35分：中度抑郁癥;總分>35分：重度抑郁癥。

1.3? 觀察指標

所有研究者均測定其血漿血管性假血友病因子（von willebrand factor，vWF）及同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）水平;vWF及Hcy測定：取3 ml靜脈血，置于含1/10體積0.109 mmol/L枸櫞酸鈉抗凝劑的塑料試管中，經3000 r/min離心10 min，分離出血漿，在-70℃冰箱保存備測。使用杭州柏思邁爾生物技術有限公司提供的美國Abcam公司供給的酶聯免疫試劑盒，使用美國DYNEX酶聯免疫檢測儀按照實驗操作程序測定。

1.4? 統計學方法

采用SPSS 19.0統計學軟件對數據進行統計分析。計量資料以均數±標準差（x±s）表示，組間比較采用t檢驗;采用Spearman進行相關分析對變量間相關性進行分析，Kappa系數一致性檢驗進行一致性分析;P<0.05為差異有統計學意義，P<0.001為差異有顯著統計學意義。

2? 結果

2.1? 兩組的收縮壓、舒張壓、血小板、空腹血糖、三酰甘油、總膽固醇、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、肝腎功能及尿酸水平比較

兩組的年齡、舒張壓、總膽固醇、高密度脂蛋白、肝功能水平比較，差異無統計學意義（P>0.05）;兩組間收縮壓、血小板及尿酸水平比較，差異有統計學意義（P<0.05）;兩組的空腹血糖、低密度脂蛋白及肌酐水平比較，差異有統計學意義（P<0.05）。見表1。

2.2? 兩組的vWF、Hcy及超敏C-反應蛋白水平比較

PMVA組vWF水平及超敏C-反應蛋白水平均較正常對照組顯著升高，差異有顯著統計學意義（P<0.001）;但兩組間Hcy水平比較，差異無統計學意義（P>0.05）。見表2。

2.3? 所有入選者的貝克評分及漢密爾頓評分與vWF、Hcy及超敏C-反應蛋白相關性分析

PMVA組貝克抑郁自評量表評分為（15.920±5.901）分，較正常對照組的貝克抑郁自評量表評分值[（5.190±1.509）分]顯著升高，差異有顯著統計學意義（P<0.01）;PMVA患者漢密爾頓抑郁自評量表評分值為（22.090±7.705）分，較正常對照組的貝克抑郁自評量表評分值（9.240±2.864）分顯著升高，差異有統計學意義（P<0.001）;所有所有入選者的vWF及超敏C-反應蛋白水平均與貝克評分及漢密爾頓評分值呈正相關性（P<0.001）;但Hcy水平與貝克評分及漢密爾頓評分值均無相關性（P>0.05）。見表3。

2.4? 所有入選者的貝克評分及漢密爾頓評分的一致性分析

貝克抑郁自評量表評分值與漢密爾頓抑郁自評量表評分值存在中等強度一致性（P<0.001）。見表4。

3? 討論

PMVA是在各種致病因素作用下，冠脈微血管出現功能障礙導致血流量減少而發生心絞痛的臨床綜合征[8-9]，目前病因及病理生理機制尚不明確[10-12]。而抑郁狀態是一種常見的心境障礙，臨床上抑郁狀態合并PMVA的患者很常見，僅給予單一的抗心肌缺血等治療，往往無法有效解除患者的痛苦及改善其生活質量，達到滿意的治療效果。

PMVA患者具有典型的勞累型心絞痛癥狀[11]，心電圖或動態心電圖監測到至少1次ST段下斜型下移≥0.01 mm，超聲心電圖證實左心室功能正常，但冠狀動脈造影結果顯示血管正常或接近正常（造影結果心外膜冠脈血管狹窄程度<50%），且無自發性冠狀動脈痙攣的表現，TIMI血流1～2級的患者。PMVA患者給予臨床常規的治療冠心病的藥物如阿司匹林、他汀類、硝酸酯類等效果欠佳[13]，且其心血管事件的發生率顯著高于對照人群[11]。

vWF主要是由血管內皮細胞分泌的一種糖蛋白，在血小板的聚集過程中起著關鍵的作用，是血管內皮細胞受損的特異性標志物。本研究結果顯示，PMVA患者的vWF水平較正常對照組顯著升高，提示PMVA患者體內存在內皮功能受損;Hcy是蛋氨酸代謝過程中的中間產物，可損傷血管內皮細胞，是心血管疾病的獨立危險因素。但本研究結果中并未能發現兩者的同步升高，可能本研究人群是PMVA患者，其還處于內皮功能受損的早期，尚沒有出現Hcy水平的顯著改變，提示vWF較Hcy可能是更敏感的反映血管內皮功能受損狀態的指標。以往有研究發現抑郁狀態與血管內皮功能密切相關，抑郁狀態早期的患者尚未發現血管內皮功能的損害，但隨著病程的進展出現血管內皮功能的受損[14-15]。

有薈萃分析顯示，超敏C-反應蛋白的水平與抑郁狀態呈正相關[16]，提示炎癥可能是抑郁狀態的發生機制之一[17]，這與本研究結果一致。目前認為抑郁狀態可能通過促進慢性炎癥發展、血管內皮損傷、動脈粥樣硬化及血小板的活化[18]等機制而增加心血管事件的風險，可能成為新的心血管疾病危險因素[19]。

本研究結果發現，PMVA組較正常對照組的肌酐水平顯著升高，可能與PMVA組的平均年齡更大有關;PMVA組較正常對照組的收縮壓、血小板、尿酸及空腹血糖水平顯著升高，但三酰甘油及低密度脂蛋白水平是正常對照組較PMVA組顯著升高，而舒張壓、總膽固醇及高密度脂蛋白水平兩組間未顯示出差異，這些傳統的動脈粥樣硬化的危險因素在PMVA中所起的作用還需要進一步的研究來明確。本研究還發現所有入選者的抑郁狀態嚴重程度與內皮功能受損及炎癥指標升高之間存在正相關性，提示抑郁狀態的患者體內發生內皮功能受損、炎癥指標升高等情況，推測抑郁狀態、炎癥狀態、內皮功能受損等可能互相促進，共同導致PMVA的發生與發展[20-21]。提示有效、合理地改善PMVA患者的抑郁狀態，保護血管內皮功能，控制炎癥等治療可以改善PMVA患者的病情。本研究以期為抑郁狀態及PMVA在相關的發病機制、危險因素等研究方面提供依據，并為合并抑郁狀態的PMVA患者的治療提供更多的思路。

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（收稿日期：2021-05-19）