中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白在婦產科領域的研究進展

姜亞倩 毛冰昆 付安冉 盧克新

[摘要] 中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白（NGAL）是一種敏感的早期疾病預測指標，在急慢性腎損傷方面作用尤為突出，屬于脂質運載蛋白lipocalin家族中的一員，且該指標已逐漸用于臨床。NGAL與機體的多種生理病理過程聯系緊密，與炎癥免疫應答、信號轉導、細胞分化及腫瘤的發生發展、胰島素抵抗等過程密切相關。近年來，國內外研究學者在實驗中發現NGAL與子癇前期（PE）、妊娠糖尿病（GDM）、早產等妊娠相關疾病有著密切相關性，考慮其發生發展可能與機體的炎癥反應、糖脂代謝及胰島素抵抗有關。因此類妊娠疾病對母兒影響較大，該指標的應用將有助于疾病的早發現早治療，從而改善母嬰結局。本文現將中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白（NGAL）在婦產科領域的研究進展作一綜述。

[關鍵詞] 中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白;子癇前期;妊娠糖尿病;早產

[中圖分類號] R446.1? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2022）05-0189-03

[Abstract] Neutrophil gelatinase-associated lipocalin （NGAL） is a sensitive predictor for early disease. As a member of lipocalin family， NGAL plays a prominent role in acute and chronic kidney injury and has been gradually used in clinical practice. NGAL is closely related to a variety of physiological and pathological processes in human body， and is closely related to processes such as inflammatory immune response， signal transduction， cell differentiation， tumorigenesis and progression， and insulin resistance. In recent years， domestic and foreign researchers have found in experiments that NGAL is closely related to pregnancy-related diseases such as preeclampsia（PE）， gestational diabetes mellitus （GDM）， and premature delivery. It is considered that its occurrence and development may be related to the body’s inflammatory response， glucose and lipid metabolism and insulin resistance. Therefore， pregnancy-like diseases have a greater impact on mothers and children， and the application of this predictor will help early detection and treatment of diseases， thereby improving the outcome of mothers and babies. This article reviews the research progress of NGAL in the field of obstetrics and gynecology.

[Key words] Neutrophil gelatinase-associated lipocalin; Preeclampsia; Gestational diabetes mellitus; Premature delivery

中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白（neutrophil gelatinase-associated lipocalin，NGAL）作為脂質運載蛋白lipocalin家族的新成員，是一種新型炎癥指標，也是一種脂肪細胞因子。NGAL主要表達于中性粒細胞、巨噬細胞、脂肪細胞，在某些組織中也有少量表達。該指標早已應用于臨床，在各種原因引起的腎損傷方面，其血清及尿中的表達水平顯著升高。NGAL能參與機體多種不同的生理、病理過程，與炎癥免疫應答、信號轉導、細胞分化及腫瘤的發生發展、胰島素抵抗及胚胎發育等過程密切相關。子癇前期（preeclampsia，PE）、妊娠糖尿?。╣estational diabetes mellitus，GDM）及早產等妊娠相關疾病與機體炎癥反應、糖脂代謝等關系密切，且此類疾病嚴重影響著母嬰預后，因此對于該指標的研究將有助于提前作出診斷預測，及時發現治療，有著改善母嬰結局的好處，現將其在婦產領域的研究作一綜述。

1? NGAL的概述

1.1? 結構

中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白（NGAL），也稱為脂質運載蛋白-2，屬于脂質運載蛋白的超家族，是一種分子大小約25 kDa的細胞外蛋白。最初是由Kjeldsen等[1]從基質金屬蛋白酶-9（MMP-9）共價連接的復合物分離出來的，也稱為人中性粒細胞載脂蛋白（human neutrophil lipocalin，HNL）大多數以Mono mer 24 kDa- Homodimer 45 kDa這兩種形式存在。人類HNL基因定位于第9號染色體長臂（9q34），其相對分子質量為25 000，并高表達于中性粒細胞、單核細胞/巨噬細胞、脂肪細胞。

1.2? 功能

NGAL參與機體多種不同的病理生理過程，與機體免疫應答、人類胚胎發育、細胞分化及腫瘤的生長、胰島素抵抗等過程密切相關[2-3]。MMP-9是一種鋅依賴性蛋白酶，參與炎癥、組織重塑、基質結合生長因子的動員和細胞因子的加工。NGAL可以增強MMP-9的生物學活性，從而參與細胞外基質的降解。另外，缺血性腎損傷時，腎臟中NGAL的數量迅速增加，并由腎小管上皮細胞釋放到人體的尿液和血液中。腎損傷發生的2 h之內，其在血液及尿液中的含量開始升高，因此在發生腎損傷時，NGAL可作為早期可靠的診斷指標[4-6]。

2? NGAL在婦產科領域的研究進展

近年來學者們對 NGAL的研究已經涉及子癇前期、妊娠糖尿病、羊膜腔內感染導致早產等婦產科領域。另外， NGAL對預測圍生期窒息新生兒急性腎損傷也有研究報道[7]。NGAL還與盆腔炎、子宮內膜異位癥相關。

2.1? NGAL與子癇前期

子癇前期（PE）是人類妊娠期特有的疾病，發生率高達3%～8%，表現為血壓升高、尿蛋白升高以及器官功能損害等[8]，當胎盤缺血時，可溶性因子將會通過胎盤被釋放到母體血流中，在改變內皮功能中起著重要作用，這是此病最主要的特點[9]。目前關于 NGAL在該疾病中的作用機制尚未明確，可能與內皮損傷和持續的炎癥狀態有關[10]，PE患者血清中MMP-9水平升高，可能與血管內皮細胞損傷從而促發子癇前期有關。盧帥軍等[11]研究得出孕26周孕婦血清中 NGAL升高的結論，認為 NGAL能較為準確地預測子癇前期。宋玉杰[12]的研究課題中，早發型和晚發型PE組患者比對照組血液和尿液中 NGAL蛋白水平、胎盤組織中 NGAL蛋白表達水平均增多，且早發型 NGAL蛋白水平增多顯著。另外，MMP-9能夠參與細胞外基質的降解，是胚胎植入過程的限速酶， NGAL可以增強MMP-9的生物學活性，從而影響母體胎盤中血管的重鑄， 極大程度上與妊娠期高血壓疾病的發病相關聯[13]，而導致滋養細胞侵入受損的原因之一很有可能就是因為胎盤組織中MMP-9mRNA表達數量的減少。顏建英等[14]研究發現，PE患者血清中MMP-9mRNA、NGALmRNA水平均低于對照組。腎臟是PE患者最易受損的器官之一。據報道[15-16]，5%～10%的妊娠期高血壓孕婦會因血壓升高影響腎功能，且子癇前期患者較正常妊娠婦女腎損傷風險更高。有研究表明[17-18]，PE患者的血清中NGAL水平受病情影響較為顯著，其血清水平與患者腎功能受損程度及病理分級等均有密切關聯。

2.2? NGAL與妊娠糖尿病

妊娠糖尿?。℅DM）是指在孕期，通常在第24周之后，出現或首次發現的任何葡萄糖代謝障礙，可能是由于機體的胰島素抵抗及胰島素分泌相對不足導致發病。NGAL參與了胰島素抵抗的病理生理機制，能夠降低機體對胰島素的敏感性[19]，但該項機制研究在國內尚處于起步階段，還未有更加深入的研究報道。段冬梅等[20]發現，GDM患者血清 NGAL水平顯著升高，可能與糖脂代謝及血管內皮功能失調相關。陸少麗等[21]發現，糖耐量受損組孕婦的 NGAL水平高于正常孕婦組，若結果持續升高，則很容易發展為妊娠糖尿病。另外，有研究[22]發現GDM組孕婦胎盤組織中NGALmRNA及蛋白的表達明顯高于正常組孕婦，血清中 NGAL水平、胎盤組織中NGALmRNA和蛋白表達水平與胰島素抵抗指數均呈正相關關系。近年還發現GDM患者孕婦臍血血清中的 NGAL水平也升高[23]。

2.3? NGAL與早產

早產是指妊娠時間≥28周而<37周分娩者，以胎膜早破和羊膜腔感染為主要病因。羊膜內感染又稱絨毛膜羊膜炎，是導致圍生兒發病和死亡的主要原因。膜內感染或炎癥與體內滋養層組織 NGAL表達增加有關。白細胞介素-1β、腫瘤壞死因子-α和脂多糖能夠在體外刺激細胞滋養層細胞中的 NGAL[24]。近年來不少學者著手于研究NGAL導致早產的作用機制，尤其是由羊膜腔感染導致的早產，其認為 NGAL可以通過抑制細菌的生長而發揮調節作用，NGAL能夠與細菌的載鐵蛋白相結合。Rood等[25]研究發現，與其他炎癥條件類似， NGAL蛋白在羊膜腔感染的宿主-微生物的相互作用中發揮著調節作用，并推測其機制可能是增強了基質MMP-9的膠原溶解作用。Vajrychova等[26]檢測了絨毛膜羊膜炎所導致的胎膜早破患者羊水中的 NGAL水平，發現該指標明顯增高，并指出 NGAL水平顯著升高至32周。

2.4? 其他

子宮內膜異位癥（endometriosis，EMT）被定義為子宮內膜組織（腺體和間質）出現在子宮體以外的部位，簡稱內異癥。盡管對子宮內膜異位癥的病理生理學和治療正在進行研究，但仍有許多未知的步驟。目前研究[27]發現， NGAL分子通過上皮-間質轉化過程與子宮內膜異位癥的病理生理學相關，這是子宮內膜異位癥發病的基礎。該研究指出子宮內膜異位癥中MMP-9/NGAL比率在統計學上顯著較高，而 NGAL水平在研究組和重度子宮內膜異位癥亞組中差異無統計學意義。

NGAL在某些疾病的早診斷早治療及監測方面均有很大優勢，作為一種新發現的脂肪細胞因子，受到社會各界的關注，在每個領域都逐漸成為研究熱點。且隨著研究的不斷進展，不少研究發現NGAL與HNL是屬于兩種不同物質，這一新指標的研究發現有助于臨床疾病的早診斷、早預測、早干預、早治療。目前研究來看還是缺少大樣本數據的研究支持，這有待于研究者們進一步從不同角度進行大數據研究，為該指標的臨床應用提供可靠依據。

[參考文獻]

[1]? ?Kjeldsen L，Johnsen AH，Sengel？覬v H，et al.Isolation and primary structure of NGAL，A novel protein associated with human neutrophil gelatinase[J].J Biol Chem，1993， 268（14）：10 425-10 432.

[2]? ?Huang Y，Yang Z，Ye Z，et al. Lipocalin-2，glucose meta bolism and chronic low-grade systemic inflammation in Chinese people[J].Cardiovasc Diabetol，2012，11：11.

[3]? ?Bolignano D，Donato V，Lacquaniti A，et al. Neutrophil gelatinase-associated lipocalin（NGAL）in human neopla sias：A new protein enters the scene[J].Cancer Lett，2010， 288（1）：10-16.

[4]? ?趙元明.血清和尿液NGAL在急、慢性腎損傷中的變化及臨床價值[J].中國實驗診斷學，2013，17（3）：484-486.

[5]? ?張倩楠. 中性粒細胞明膠酶相關載脂蛋白與腎損傷的研究進展[J]. 國際泌尿系統雜志，2019，39（1）：173-176.

[6]? ?王穎，范佳妮，馮海云. 慢性腎衰竭血液透析患者感染病原菌分布及血清NGAL炎性細胞因子水平變化情況[J]. 中國藥物與臨床，2019，19（17）：2963-2964.

[7]? ?Bellos I， Fitrou G，Daskalakis G，et al. Neutrophil gelati nase-associated lipocalin as predictor of acute kidney injury in neonates with perinatal asphyxia：A systematic review and meta-analysis[J].Eur J Pediatr，2018，177（10）：1425-1434.

[8]? ?Ramos JGL，Sass N，Costa SHM. Preeclampsia. Pré-eclampsia[J].Rev Bras Ginecol Obstet，2017，39（9）：496-512.

[9]? ?Eiland E，Nzerue C，Faulkner M. Preeclampsia 2012[J].J Pregnancy，2012，2012：586 578.

[10]? Kim SM，Park JS，Norwitz ER，et al. Circulating levels of neutrophil gelatinase-associated lipocalin（NGAL） correlate with the presence and severity of preeclampsia[J].Reprod Sci，2013，20（9）：1083-1089.

[11]? 盧帥軍，朱長玲，張步榮，等.妊娠中期母體血清NGAL和Cys C水平對子癇前期的預測價值[J].國際檢驗醫學雜志，2018，39（17）：2137-2139.

[12]? 宋玉杰. NGAL在子癇前期患者血液、尿液及胎盤組織中的表達及臨床意義[D].石家莊：河北醫科大學，2015.

[13]? 李元成，崔志丹，丁瑩.基質金屬蛋白酶-2和基質金屬蛋白酶-9在妊娠期高血壓疾病胎盤組織中表達的臨床研究[J].中國婦幼保健，2014，29（11）：1670-1672.

[14]? 顏建英，曾小燕，劉青閩. 子癇前期孕婦血清、胎盤組織MMP-9及NGAL表達變化及其意義的研究[J].實用婦產科雜志，2011（6）：464-467.

[15]? Covella B，Vinturache AE，Cabiddu G， et al. A syste matic review and meta-analysis indicates long-term risk of chronic and end-stage kidney disease after preeclampsia[J].Kidney Int， 2019，96（3）：711-727.

[16]? Jim B，Karumanchi SA. Preeclampsia：Pathogenesis，pre vention，and long-term complications[J].Semin Nephrol，2017，37（4）：386-397.

[17]? 熊小娟，張佳，張春花.妊娠中期母體血清NGAL和Cys C水平對子癇前期的預測價值分析[J].當代醫學，2020， 26（1）：132-134.

[18]? 白幼鵬.子癇前期患者血清中性粒細胞明膠酶相關載脂蛋白、內皮素-1、單核細胞趨化蛋白-1水平變化及與腎血流動力學的關系[J].中國臨床醫生雜志，2019， 47（12）：1478-1480.

[19]? 于燕.中性粒細胞白明膠酶轉運蛋白與妊娠期糖尿病的研究進展[J]. 現代婦產科進展，2013，22（10）：849-850.

[20]? 段冬梅，牛建民，朱斌，等.中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白與子癇前期及妊娠期糖尿病孕婦糖代謝和脂代謝指標的相關性[J].中華圍產醫學雜志，2012（4）：222-227.

[21]? 陸少麗，楊臻.妊娠期糖尿病患者血清NGAL水平及其與疾病的相關性[J].牡丹江醫學院學報，2017，38（2）：64-66.

[22]? 郭永，付竹梅.NGAL及其受體與妊娠期糖尿病胰島素抵抗的關系研究[J].濰坊醫學院學報，2019，41（5）：386-388.

[23]? 王言言，尹曉茜，霍琰，等.中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白在妊娠期糖尿病患者中的表達及意義[J].現代婦產科進展，2019，28（5）：325-328.

[24]? Tee YT，Wang PH，Yang SF，et al. Correlation of plasma osteopontin and neutrophil gelatinase-associated lipocalin levels with the severity and clinical outcome of pelvic inflammatory disease[J].Taiwan J Obstet Gynecol，2014，53（2）：158-161.

[25]? Rood KM，Buhimschi IA， Rodewald Millen K，et al. Evi dence for participation of neutrophil gelatinase-associated lipocalin/matrix metalloproteinase-9（NGAL MMP-9）complex in the inflammatory response to infection in pregnancies complicated by preterm birth[J].Am J Rep rod Immunol，2016，76（2）：108-117.

[26]? Vajrychova M，Kacerovsky M，Tambor V，et al. Microbial invasion and histological chorioamnionitis upregulate neutrophil-gelatinase associated lipocalin in preterm prelabor rupture of membranes[J].J Matern Fetal Neonatal Med，2016，29（1）：12-21.

[27]? Bostanci Durmus A，Dincer Cengiz S，Y lmaz H，et al. The levels of matrix metalloproteinase-9 and neutrophil gelatinase-associated lipocalin in different stages of endometriosis[J].J Obstet Gynaecol，2019，39（7）：991-995.

（收稿日期：2021-07-15）