以手性1-氮雜螺[4.4]壬烷骨架為中間體合成(-)-Cephalotaxine的研究進展

劉建銀, 范玉雪, 張 建,2*

(1. 甘肅中醫藥大學 藥學院,甘肅 蘭州 730000；2. 甘肅省高校中(藏)藥化學與質量研究省級重點實驗室,甘肅 蘭州 730000)

三尖杉堿(Cephalotaxine, I)是Paudler等[1]首次從日本粗榧和三尖杉的枝葉中分離得到一種結晶性生物堿。1969年,Arbraham小組[2]通過三尖杉堿碘甲烷鹽的X-射線單晶衍射照片確定其結構,發現雖然三尖杉堿碘甲烷鹽為非光學活性的,但天然的三尖杉堿具有光學活性,因此可能是三尖杉堿在與碘甲烷成鹽的過程中發生了消旋。1974年,Powell小組[3]確定了三尖杉堿的絕對立體構型為3S,4S,5R(Chart 1)。

Chart 1

Scheme 1

三尖杉堿是多種抗腫瘤活性三尖杉酯堿的母核結構。在各種三尖杉酯堿中,高三尖杉酯堿(Homoharringtonine, II)因具有較好的抗癌活性而受到重視。1978年,中國正式將其納入臨床,主要用于治療癌癥及白血病等疾病。2012年,美國食品藥品監督管理局(FDA)批準高三尖杉酯堿用于治療慢性粒細胞白血病(CML)適應癥[4]。

三尖杉堿分子的結構中含有一個手性1-氮雜螺[4.4]壬烷的結構單元(Scheme 1, III)。同時,1-氮雜螺[4.4]壬烷在很多的天然活性生物堿的結構中也都有存在。1972年,Weinreb小組[5]完成了三尖杉堿的首次全合成,迄今為止已有幾十條合成路線被報道[6-7]。但直到1995年才有研究小組首次報道了天然三尖杉堿的不對稱全合成。本論文綜述了以手性1-氮雜螺[4.4]壬烷骨架為中間體,合成天然三尖杉堿的研究進展。

Scheme 2

Scheme 3

縱觀各個小組的研究工作,采取的合成策略各有特色。許多研究小組的不對稱合成工作,是先構建CD環系也就是手性氮雜螺[4.4]壬烷結構,再構建B環,進而完成三尖杉堿的不對稱合成(Scheme 1)。……