以手性1-氮雜螺[4.4]壬烷骨架為中間體合成(-)-Cephalotaxine的研究進展

劉建銀, 范玉雪, 張 建,2*

(1. 甘肅中醫藥大學 藥學院,甘肅 蘭州 730000；2. 甘肅省高校中(藏)藥化學與質量研究省級重點實驗室,甘肅 蘭州 730000)

三尖杉堿(Cephalotaxine, I)是Paudler等[1]首次從日本粗榧和三尖杉的枝葉中分離得到一種結晶性生物堿。1969年,Arbraham小組[2]通過三尖杉堿碘甲烷鹽的X-射線單晶衍射照片確定其結構,發現雖然三尖杉堿碘甲烷鹽為非光學活性的,但天然的三尖杉堿具有光學活性,因此可能是三尖杉堿在與碘甲烷成鹽的過程中發生了消旋。1974年,Powell小組[3]確定了三尖杉堿的絕對立體構型為3S,4S,5R(Chart 1)。

Chart 1

Scheme 1

三尖杉堿是多種抗腫瘤活性三尖杉酯堿的母核結構。在各種三尖杉酯堿中,高三尖杉酯堿(Homoharringtonine, II)因具有較好的抗癌活性而受到重視。1978年,中國正式將其納入臨床,主要用于治療癌癥及白血病等疾病。2012年,美國食品藥品監督管理局(FDA)批準高三尖杉酯堿用于治療慢性粒細胞白血病(CML)適應癥[4]。

三尖杉堿分子的結構中含有一個手性1-氮雜螺[4.4]壬烷的結構單元(Scheme 1, III)。同時,1-氮雜螺[4.4]壬烷在很多的天然活性生物堿的結構中也都有存在。1972年,Weinreb小組[5]完成了三尖杉堿的首次全合成,迄今為止已有幾十條合成路線被報道[6-7]。但直到1995年才有研究小組首次報道了天然三尖杉堿的不對稱全合成。本論文綜述了以手性1-氮雜螺[4.4]壬烷骨架為中間體,合成天然三尖杉堿的研究進展。

Scheme 2

Scheme 3

縱觀各個小組的研究工作,采取的合成策略各有特色。許多研究小組的不對稱合成工作,是先構建CD環系也就是手性氮雜螺[4.4]壬烷結構,再構建B環,進而完成三尖杉堿的不對稱合成(Scheme 1)。

1.1 Mori小組的合成策略

1995年,Mori等[8]首次報道了三尖杉堿的不對稱全合成(Scheme 2)。他們以D-(+)-脯氨酸為手性起始原料,經多步轉化得到手性醛1-1。1-1在Me3SiSnBu3條件下環化,得到手性螺環化合物1-2。1-2在多聚磷酸作用下, 發生分子內傅-克烷基化反應, 構建B環,得到1-3。化合物1-3在BBr3/CH2Br2條件下,將二甲氧基轉化為亞甲二氧基得到化合物1-4。1-4經雙羥化、Swern氧化得到1-5,1-5經若干步轉化得到(-)-Cephalotaxine,合成路線共19步,總收率1.8%。

1.2 Ikeda小組的合成策略

1999年,Ikeda等[9]以光學純的D-(+)-Proline為起始原料,經多步合成得到手性化合物1-6。1-6在NaH的作用下發生Aldol縮合,合成到手性螺環化合物1-7,1-7再經多步轉化,得到1-8。1-8在TFAA存在下發生Pummerer環化,然后經Raney-Ni脫硫,構建B環,得到化合物1-9。化合物1-9再經多步轉化合成(-)-Cephalotaxine,合成路線共19步,總收率約7%(Scheme 3)。

1.3 Tietze小組的合成策略

1999年, Tietze小組[10]采用兩個鈀催化反應為關鍵反應,高效完成了三尖杉堿的不對稱合成(Scheme 4)。他們以1, 3-環戊二酮為起始原料,經多步轉化合成1-10,1-10經不對稱還原得到光學純環戊醇衍生物1-11,后經多步反應合成得到1-12。1-12與2-溴代胡椒基乙胺反應得到化合物1-13。1-13在催化劑Pd(PPh3)4作用下,發生Tsuji-Trost反應得到手性氮雜螺環化合物1-14,1-14在Herrmann’s催化劑作用下發生分子內Heck環化反應構建B環,得到手性化合物1-4(Mori路線的關鍵中間體),最終完成了天然三尖杉堿的形式合成,合成路線共13步,總收率約5%。

Scheme 4

Scheme 5

1.4 Royer小組的合成策略

2004年,Royer小組[11]采用立體選擇性的semi-pinacol重排反應,合成了手性螺環化合物,最終合成了天然三尖杉堿(Scheme 5)。他們以手性胺1-15為起始原料,經多步轉化得到semi-pinacol重排前體化合物1-17。1-17在HCl條件下,發生semi-pinacol重排,得到手性螺環化合物1-18,1-18經幾步反應合成得到1-19。1-19在四氯化錫條件下發生傅克烷基化構建B環,得到化合物1-20。1-20經步官能團轉換完成了天然三尖杉堿的合成,合成路線共16步,總產率約9%。

1.5 Stoltz小組的合成策略

2007年,Stoltz小組[12]分別合成手性鹵代芳環化合物和消旋的氮雜螺環化合物,利用二者發生還原胺化得到的手性取代氮雜螺環為關鍵中間體,完成了三尖杉堿的不對稱合成 (Scheme 6)。以化合物1-21作為手性起始原料,經三步轉化得到手性縮酮1-22,在NaBH(OAc)3作用下,與非光學活性的氮雜螺環1-24經還原胺化得到偶聯化合物1-25。1-25在Herrmann’s催化劑作用下經過分子內Heck環化反應,構建B環得到三尖杉堿骨架化合物1-26。然后在三乙基硅烷與三氟醋酸作用下脫除羥基得到Mori路線中間體1-4,經11步反應,完成了天然三尖杉堿的形式合成,總收率約6%。

Scheme 6

Scheme 7

1.6 Hayes小組的合成策略

2008年,Hayes小組[13-14]報道了兩條天然三尖杉堿的形式全合成路線。

第一條合成路線：以Boc保護的D-(+)-脯氨酸甲酯作為手性源,經多步轉化得到化合物1-27。1-27在KHMDS作用下,通過立體選擇性的卡賓插入反應,合成得到手性氮雜螺環化合物1-28。化合物1-28再經碘代,Pd(OAc)2催化的Heck偶聯反應,構建B環,得到化合物1-30。1-30再經多步反應轉化得到1-4,最終完成了天然三尖杉堿的合成,共16步反應,總收率約為1.3%(Scheme 7)。

第二條合成路線：以手性醛為原料, 經多步轉化得到化合物1-31。再利用立體選擇性的卡賓插入反應,合成得到手性氮雜螺環化合物1-32,然后經幾步轉化得到1-33。1-33在DIPEA作用下, 與對硝基苯磺酸3,4-亞甲二氧基苯乙酯反應,得到1-34。1-34在四氯化錫條件下發生傅-克烷基化,構建B環得到1-4,然后經文獻轉化得到天然三尖杉堿,共13步反應,總收率約為5%。值得一提的是, Mori小組也曾得到化合物1-34,但他們嘗試了PPA條件下的傅-克烷基化反應,未能成功構建B環。Hayes小組嘗試使用四氯化錫條件,成功通過傅-克烷基化反應構建了B環。這是Mori小組研究工作基礎上的突破(Scheme 8)。

1.7 Renaud小組的合成策略

2012年,Renaud小組[15]以(S)-2-羥基環戊烯1-35作為起始原料,經過幾步轉化得到手性疊氮化合物1-36。1-36加氫還原氨化,得到手性氮雜螺環化合物1-37。1-37再與碘代胡椒乙醇磺酸酯經N-烷基化反應得到1-38。然后通過幾步反應轉化得到1-39。1-39通過分子內Heck偶聯,構建B環,得到了Mori路線的中間體1-4,再通過文獻轉化得到天然三尖杉堿,共18步反應,總收率約為2%(Scheme 9)。

Scheme 8

Scheme 9

Scheme 10

1.8 涂永強小組的合成策略

2012年, 涂永強小組[16]以串聯的分子內氫胺化以及半pinacol重排,構建手性氮雜螺環作為關鍵反應,實現了天然三尖杉堿不對稱形式全合成。 以TMS乙炔作為起始原料, 經兩步轉化得到炔化合物1-40。1-40在手性磷酸鹽催化劑1-41的催化作用下,發生串聯的分子內氫胺化/semi-pinacol重排反應,合成得到手性氮雜五元螺環化合物1-42。1-42經幾步轉化得到1-44。1-44在Herrmann’s催化劑作用下經過分子內Heck環化反應,構建B環,得到了Mori路線的中間體1-4,1-4再經Mori小組的路線得到天然三尖杉堿,合成路線共12步,總收率約5%(Scheme 10)。

Scheme 11

1.9 姜標小組的合成策略

2016年, 姜標小組[17]以光學活性的亞磺酰胺1-45為起始原料,與2-(3-碘代丙基)呋喃發生氮烷基化反應,得到手性化合物1-46。1-46在丁基鋰作用下,與2-(2-氯乙基)胡椒醛發生親核加成反應得到化合物1-47。1-47再在三氟甲磺酸亞錫作用下發生氮雜Piancatellic 重排反應,得到關鍵的光學活性的氮雜螺環化合物1-48,1-48在碘化鈉作用下構建B環, 得到三尖杉堿骨架化合物1-49。6步反應,總收率為11.7%(Scheme 11)。

對以手性1-氮雜螺[4.4]壬烷骨架為中間體,合成(-)-Cephalotaxine的不對稱合成路線做了系統的綜述。不難看出,Mori教授的工作對于后面的合成路線起到了重要的啟示作用。許多研究小組都是通過合成Mori中間體,最終完成了三尖杉堿的手性合成。目前一些研究小組報道的合成高三尖杉酯堿的方法,多為從天然三尖杉堿出發,對手性羥基進行酯化[18-19]。因此,系統的研究和總結手性1-氮雜螺[4.4]壬烷骨架的構建和三尖杉堿的不對稱合成方法,對含有此類氮雜螺環結構的生物堿以及三尖杉堿的不對稱合成工作均具有很好的參考和指導意義。