氯硝西泮及其代謝產物7-氨基氯硝西泮的化學合成

杜鴻雁, 楊 磊, 任昕昕, 欒玉靜, 于忠山, 趙建強

(1. 公安部物證鑒定中心,北京 100038; 2. 中國科學院 成都有機化學研究所 手性藥物國家工程研究中心,四川 成都 610041; 3. 成都大學 高等研究院,四川 成都 610106)

氯硝西泮(clonazepam)屬于苯二氮卓類藥物,是一種抗驚厥藥,其抗驚厥作用較地西泮或硝西泮強5倍左右。氯硝西泮適用于控制和型癲癇,對失神小發作,嬰兒痙攣、肌陣攣性和運動不能性發作療效較好,是一種廣譜抗癲癇藥[1-2]。近年來,因該類藥物引發的投毒、自殺、誤服等刑事案件時有發生[3-5],且所涉藥物具有單次用藥、劑量小、作用強、體內含量低、代謝速度快等問題,同時國內缺少內標物,給法醫毒物鑒定帶來極大挑戰。鑒于此,合成高純度的氯硝西泮及其代謝產物7-氨基氯硝西泮作為內標物用于法庭毒物分析具有非常重要的實際意義。然而,目前涉及到氯硝西泮和7-氨基氯硝西泮的方法很少,且國內尚無專門生產此類涉案毒物廠家,因此開發針對該化合物的新合成方法迫在眉睫。

Scheme 1

1962年,Sternbach等報道了對位取代的苯胺,經過傅克酰基化反應成中間體M1,該方法如果對位取代基為鹵原子取代時,能夠正常發生反應,但如果對位為硝基取代時反應,首先中間體M1的合成進行困難,溫度高達200 ℃,而且在后續關環成中間體M4時會伴隨六元環副產物的出現[6]。Steiger等報道了對產物直接硝化然后再對其進行還原,但涉及選擇性的問題,具體操作步驟較為復雜[7]。

通過文獻調研可以發現,關于氯硝西泮的合成報道多見于年代較早的文獻以及專利,而這些報道在具體的操作以及應用方面有較大的局限,因此設計開發新的合成路線具有重要的意義?！?br>