中醫藥治療慢加急性肝衰竭的研究進展

王秀峰　陳桂容 林華明　覃武海

中醫藥治療慢加急性肝衰竭的研究進展

王秀峰1陳桂容2林華明2覃武海3

（1.廣西中醫藥大學第一附屬醫院，廣西南寧 530023；2.廣西中醫藥大學研究生學院，廣西南寧 530001；3.玉林市中醫醫院，廣西 玉林 537000）

慢加急性肝衰竭（ACLF）在臨床工作中十分常見，文章以慢加急肝衰竭中免疫系統和肝細胞的改變為切入點，全面總結了中藥解毒化瘀顆粒、解毒化瘀通腑顆粒、大黃烏梅煎高位保留灌腸結合清熱利濕化瘀解毒方、菖蒲郁金湯化裁方、柴芍六君子湯加減、健脾清化方、赤芍解毒湯、解毒涼血方聯合西藥、解毒化瘀補虛法聯合西藥、自擬清熱祛濕解毒湯、解毒化瘀Ⅱ方、解毒涼血健脾方等中醫藥對ACLF患者的治療效果，進而綜述中醫藥對ACLF患者治療的研究進展，以期為中醫藥應用于ACLF的臨床治療提供參考。

慢加急性肝衰竭；中醫藥；免疫調控；肝損傷

引言

肝衰竭是多種原因導致肝細胞功能嚴重障礙、無法執行人體正常的代謝功能的一種疾病。其治病原因復雜多樣，如酒精、細菌、病毒、毒物及肝損害藥物等均可導致肝衰竭[1]。在發病時間上，肝衰竭分為急性、亞急性、慢性和慢加急性肝衰竭（acute-on-chronic liver failure，ACLF）[2]。其中，ACLF是臨床中最多見的肝衰竭類型，指患者原先存在慢性肝病，但是由于多種原因導致急性加重而出現肝功能代謝失調的肝功能衰竭。患者在發生ACLF后會有急性黃疸和凝血功能紊亂等表現，病情危重[3]。其中，由感染HBV引起的ACLF（HBV-ACLF），占80%～90%。ACLF在慢性肝病的基礎上，多種誘因會引起急性黃疸、凝血功能障礙等肝功能衰竭表現，伴隨其他器官功能衰竭和多種并發癥，最終導致患者死亡[4-7]。據報道，ACLF患者28天死亡率極高，約41.0%，并具有并發癥多、病程快、治療難度大、短期死亡率高及預后不理想等特點[8]。雖然ACLF的病程可逆，少數患者能完全恢復，但患者需要得到及時和有效治療。

目前，臨床上通常采用內科基礎治療、肝臟移植、人工肝等方法治療ACLF，但難以滿足臨床需求[6,9,10]。內科基礎治療ACLF效果不理想，目前無特效藥[11]；人工肝治療費用較高，且需要較大量的血漿，而血漿的供應仍有限[12]；肝移植手術是ACLF首選方法，但目前肝源稀缺、免疫排斥反應、治療成本較高，給患者帶來沉重的經濟壓力，不適用于重癥ACLF患者，且應在其他器官衰竭之前盡早進行移植[13-15]。因此，如何有效地降低ACLF患者死亡率、提高患者預后并延長其生存期，同時減輕患者的經濟壓力，是臨床亟需解決的難題和重點。

中醫藥基于多年的臨床應用歷史[16]的基礎，相比于化學藥物，很多傳統中藥具有較好的安全性。近年來，中醫藥在治療ACLF中逐漸被學者們認可，且展現出一定優勢，為解決ACLF的臨床治療提供了新方法。本文獻通過查閱相關文獻，從免疫功能的調節及肝損傷的保護作用為出發點，綜述中醫藥對ACLF患者治療的研究進展，以期為中醫藥應用于ACLF的臨床治療提供重要參考，對更好地控制ACLF進程、提高療效、改善患者預后具有重要意義和臨床價值。

1 ACLF的發病機制

ACLF的進程與肝功能衰竭、肝細胞死亡與再生息息相關，肝細胞的存活數、再生能力和周圍環境決定了ACLF患者的病程和存活情況。其機制主要包括：直接損傷肝細胞或激活相關信號通路，引起肝細胞內穩態紊亂，導致肝實質細胞大量壞死；先天和（或）適應性免疫反應的過度激活會加重肝細胞損傷。ACLF患者通常出現免疫癱瘓、全身炎癥和細胞免疫抑制等癥狀，最終引起多器官功能衰竭等嚴重的肝外并發癥。

免疫反應是ACLF的主要發病機制，ACLF的免疫學調控機制較為復雜，主要包括免疫病理反應、細胞因子網絡等[17,18]。在疾病發生的早期階段，免疫反應的過度激活直接可以損傷肝細胞，在此基礎上，細胞因子網絡在中后期引起繼發性肝損害。目前，多數學者認同免疫麻痹學，該學說提出ACLF患者不同病期表現不同的免疫學特征，并出現不同程度的細胞免疫抑制。即在ACLF起始階段，免疫過度激活導致的肝細胞損傷是主要變化。隨后，免疫系統會被抑制，在晚期時，機體逐漸恢復并重建免疫平衡。免疫功能紊亂是ACLF進展的重要因素，干預ACLF的免疫學調控機制對于治療ACLF至關重要，也是ACLF臨床治療的重要策略[19]。因此，采用護肝、抗感染、調節腸道菌群等常規治療外，免疫調節和防止肝損傷在ACLF的治療中尤為重要，對于提升臨床對ACLF的診療水平、改善ACLF患者的預后和降低其病死率具有積極的作用。

2 中醫對ACLF的認識

ACLF是西醫的病名，中醫古籍中沒有該病種。現代中醫根據ACLF的典型癥狀和體征和辨證施治，將ACLF歸屬于“瘟黃”“急黃”“肝瘟”等方面。身目黃染是ACLF的重要臨床特征，是邪實極盛導致肝臟功能在短時間內急劇受損所致。隨著ACLF的發生和發展，濕熱毒邪互結為痰，上擾心神，蒙蔽清竅，即可出現神昏譫語等中樞神經系統紊亂癥狀。該病的中醫證型根據其病因特點可以虛實劃分，治療當以辨病為主，應重視涼血活血法、清熱解毒法、通腑攻下法等，再根據個體差異辨證治療。

3 中醫藥治療ACLF的相關研究

中醫認為，ACLF是熱、毒、瘀、痰和濕導致的。因此，治療時主要采用清熱解毒、活血化瘀、扶陽培土、開竅醒腦等治療方法[20]。

3.1 中醫藥治療ACLF的機制

內毒素血癥、免疫炎癥損傷、缺血缺氧損傷在ACLF中起關鍵作用，這為中醫藥治療ACLF提供著手點[21-23]。因此，中醫藥治療ACLF的主要機制包括：（1）調控患者的免疫反應；（2）中醫藥改善缺血缺氧損傷；（3）改善腸道內毒素血癥，減少腸道感染。其中，中醫藥主要通過調控免疫增強、免疫抑制、細胞因子及免疫調節，進而發揮對肝臟免疫功能調控作用。例如，人參、女貞子、黃芪、淫羊藿等中藥可以提升機體的免疫力；魚腥草、黃連、白花蛇舌草、穿心蓮等中藥有增強吞噬細胞功能的效果；而牡丹皮、赤芍等可以抑制免疫系統的過度激活。

雖然，中醫藥針對影響ACLF發生發展的“三重因素”具有顯著效果，但臨床中運用中醫藥治療ACLF時應仔細辨證論治。辨證論治是中醫學體系中核心要點，臨床治療中應根據患者的病情、分期、生化指標等多種因素，適當予以相應的中藥配伍，以達到更好的臨床療效。

3.2 中藥治療ACLF

3.2.1 解毒化瘀顆粒

解毒化瘀顆粒在肝衰竭的治療中能夠發揮清熱解毒瀉火、清利中焦濕熱、利濕通淋、瀉下攻積、利膽以退濕熱毒邪、涼血解毒等功效，與ACLF“毒邪病因”理論相對應。

據報道，龍富立等[24]通過臨床觀察發現，中藥解毒化瘀顆粒治療組對于ACLF的療效優于對照組。輔助性T細胞17（Th17）是一種T細胞亞群。Th17可以分泌白介素17（IL-17）來調節免疫系統的功能，從而在自身免疫性疾病、炎癥免疫和身體對感染的防御中起到關鍵作用。解毒化瘀顆粒可以明顯降低ACLF患者外周血中Th17細胞的百分比。其研究結果證實了中藥解毒化瘀顆粒對于ACLF患者的肝功能、凝血功能和疾病預后有具有一定的改善意義。因此，提出了解毒化瘀顆粒治療ACLF的藥理機制可能是通過抑制外周血中IL-17＋細胞的數量和比例，抑制Th17細胞介導的免疫應答，進而發揮肝損害保護作用，最終達到提高ACLF療效和改善預后的目的[25-27]。

3.2.2 解毒化瘀通腑顆粒

解毒化瘀通腑方來自于退黃合劑。解毒化瘀通腑方在臨床中主要用于治療引起黃疸的肝病，如黃疸型和重型肝炎。劉巧紅等[28]報道了其對ACLF的臨床療效。研究結果發現，其能明顯減輕ACLF患者臨床癥狀，改善患者肝功能和凝血功能，抑制患者血清內毒素產生，進而有效控制ACLF。治療機制有以下兩個方面：增加內毒素代謝和排出，減少內毒素的吸收，減輕內毒素對肝功能的毒性作用，治療肝損傷；由于血清內毒素的下降，內毒素激活的TLR4 /NF-κB信號通路被顯著抑制，炎性因子（如TNF-α和IL-6）的表達也發生明顯的下降，從而保護肝細胞和肝功能。然而，解毒化瘀通腑顆粒在ACLF治療中的作用及聯系仍需要更大規模、更標準化的臨床試驗、更大樣本量的科學研究佐證。

3.2.3 大黃烏梅煎高位保留灌腸結合清熱利濕、化瘀解毒方

在內科規范治療的前提下，有學者報道[29]，將大黃烏梅煎高位保留灌腸（藥方組分：生大黃30 g，烏梅30 g，水煎至100 mL）聯合清熱利濕、化瘀解毒方口服可以用于ACLF的治療。該研究表明，大黃烏梅煎高位保留灌腸結合化瘀解毒方顯著改善ACLF患者肝功能、凝血功能和體內內毒素水平，有效治療ACLF。

3.2.4 溫陽解毒化瘀方

劉子情等[30]應用ACLF大鼠模型，評價溫陽解毒化瘀方治療ACLF，并進一步研究其作用機制。該研究顯示，溫陽解毒化瘀方能顯著治療ACLF大鼠，其機制可能是通過提高IL-10/STAT3水平，來提高抗炎因子的合成，減輕局部組織的炎癥反應。

此外，郝若冰等[31]應用ACLF大鼠模型，系統性評價溫陽解毒化瘀方對ACLF的治療作用。該研究顯示，溫陽解毒化瘀方可有效抑制ACLF大鼠肝臟炎癥，對肝損傷發揮保護作用。其機制可能是溫陽解毒化瘀方能升高CD206和Arg-1表達水平，促進巨噬細胞向M2型極化。

3.2.5 截斷逆挽方

截斷逆挽方是一種傳統中藥，Hou等[31]應用動物實驗表明，截斷逆挽方可通過調節細胞周期相關轉錄因子（cell cycle-related transcription factor，E2F1）介導的途徑，改善肝臟的凝血功能和病理損傷，降低肝細胞凋亡指數和凋亡率，抑制肝細胞過度凋亡。該研究表明，E2F1介導的凋亡途徑在ACLF進展中起重要作用，表明這些途徑是ACLF治療的潛在和有價值的治療靶點。

3.2.6 菖蒲郁金湯化裁方

隨著ACLF的發生發展，肝組織代謝異常，對氨的清除率明顯降低，引起腸道內氨的聚集和吸收增多，最終導致患者血氨水平升高。近年來研究發現，ACLF患者出現血氨水平升高、星形膠質細胞毒性水腫等現象，是導致患者并發腦水腫的主要因素之一。

在溫病學理論中，菖蒲郁金湯豁痰是開竅的代表方。其主要的功效為清熱利濕和化痰開竅。田甜等[32]采用菖蒲郁金湯組方思想進行化裁，取方中君藥石菖蒲、郁金，臣藥梔子、牡丹皮、連翹作為主要治療藥物。結果證實，在ACLF大鼠中，菖蒲郁金湯化裁方可以抑制大腦中神經膠質纖維酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein，GFAP）及水通道蛋白4（aquaporin-4，AQP4）的含量，減少血氨水平。通過抑制星形膠質細胞水腫和肝損傷來達到保護肝細胞和肝功能的目的。該研究提出菖蒲郁金湯化裁方通過調節腦內AQP4表達，達到“化痰”目的，進而發揮“開竅醒神”的作用。

3.2.7 柴芍六君子湯加減

在臟腑辨證中，肝、膽、脾、腎四個臟腑與LF的發生有直接的關系。但臨床觀察表明，大多數LF前期患者以肝郁脾虛癥狀為主，以“郁、虛”貫穿疾病始終。因此，有學者將柴芍六君子湯加減用于ACLF的臨床治療中，發現其可以明顯改善患者臨床癥狀[33]。柴胡和白芍發揮協同作用，共同具有疏肝柔肝、斂陰和營的功效；六君子湯則具有改善脾虛的藥效。因此，柴芍六君子湯加減可以用于肝郁脾虛證，在疏肝解郁的同時，又發揮益氣健脾的功效。其脾虛改善效果相比于較六君子湯加減更優。研究結果證實，柴芍六君子湯加減可以有效改善患者的臨床癥狀，對患者的病死率有明顯的下降作用。

3.2.8 健脾清化方

健脾清化方在中醫臨床中已經廣泛應用。其可以健脾化濕、清熱解毒、利濕退黃。對LF濕熱證型的治療效果顯著。有學者體外培養ACLF患者淋巴細胞，并使用健脾清化方含藥血清對細胞進行處理。結果顯示處理組細胞上清液中多種炎性因子（TNF-α、IFN-γ、IL-18）的含量均顯著下調，尤其是IL-10[34]。因此，健脾清化方可有效抑制ACLF患者IFN-γ、TNF-α、IL-18水平，從而提高IL-10水平，再平衡Th1/Th2比率，進而保護肝細胞，改善肝功能，最終阻止病情的進一步發展，降低ACLF患者的病死率。

3.2.9 赤芍解毒湯

消化道癥狀是ACLF患者常出現的主要癥狀之一。因此，很多患者無法通過口服來進行藥物治療。為了探索有效的治療方法，龔艷橋等[35]采用赤芍解毒湯保留灌腸法治療ACLF患者。該研究中，采用赤芍解毒湯保留灌腸治療ACLF療效滿意，能很好地改善患者的肝功能、凝血功能，并顯著減少并發癥的發生。該方的治療理念為解毒化瘀、通里攻下。其可以減少胃腸道對于有毒物質的吸收入血，增加毒素在胃腸中的代謝，改善患者的肝功能，減少ACLF相關并發癥的發生率。

3.3 中西醫結合治療ACLF

ACLF患者在進行規范治療時能夠改善患者病情并降低病死率，但采用西醫規范治療后病情控制效果較差，難以滿足臨床需要。因此，中西醫結合的治療策略成為ACLF的臨床治療的新方向。

3.3.1 解毒涼血方聯合西藥

解毒涼血方聯合西藥的治療策略被應用于ACLF的臨床診療中[36]。該研究發現，解毒涼血方聯合西藥治療ACLF，不僅效果顯著，且能明顯降低病死率和具有良好的遠期療效。研究結果提示，解毒涼血方聯合西藥具有清熱解毒、健脾化濕、涼血活血、通腑泄濁的作用。其可以作為臨床中治療ACLF的策略之一。

3.3.2 解毒化瘀補虛法聯合西藥

乙型肝炎（Hepatitis B Virus，HBV）在疾病中晚期，會發生慢性肝硬化等疾病，導致肝功能嚴重下降，如肝臟合成、代謝、解毒和生物轉化功能。因此，由于HBV所導致的ACLF（HBV-ACLF）中，肝功能通常嚴重障礙或失代償[37,38]。HBV-ACLF患者在臨床中十分危重，該類患者的死亡率甚至超過70%。阮連國等[39]在常規西醫治療策略上，增加了中醫辨證施治HBV-ACLF。在ACLF的早期和中期給患者應用解毒化瘀退黃方，在疾病晚期使用肝脾調補退黃方治療。結果證實，該種治療策略可以顯著改善HBV-ACLF患者的肝功能，降低該類患者的死亡率。

3.3.3 自擬清熱祛濕解毒湯聯合西藥

有其他學者在西醫治療策略的基礎上，聯合應用中藥方劑進行治療。任文君等[40]聯合使用自擬清熱祛濕解毒湯對HBV-ACLF患者進行治療。中西藥的聯用，可以協同發揮清熱毒、祛濕邪及活血瘀的作用。研究結果證實了自擬清熱祛濕解毒湯聯合西醫的治療策略，可以有效提高肝功能，促進患者恢復，并有效控制HBV-ACLF疾病的發展。

3.3.4 解毒化瘀Ⅱ方聯合西藥

早期免疫過度激活、免疫功能紊亂介導的炎癥反應在ACLF中發揮關鍵作用。因此，抑制ACLF免疫功能紊亂情況，促進免疫重建，對改善患者病情和預后較為中藥。“毒邪-毒濁”被認為是ALF的病理機制，解毒化瘀Ⅱ方針對于該學說而創立。石清蘭等[41]發現，解毒化瘀Ⅱ方聯合西醫綜合治療可調節ACLF患者免疫功能，促進免疫重建，減輕病情嚴重程度，臨床療效優于單純西醫治療。

3.3.5 解毒涼血健脾方聯合西藥

在常規西醫診療策略上，解毒涼血健脾方也被應用于ACLF患者的臨床治療中[42]。該研究結果提示，解毒涼血健脾方聯合西藥能顯著改善ACLF患者的肝膽濕熱、毒邪蘊結證等癥狀，提升治療的有效率，可以顯著改善預后和抑制病情的進一步發展。

3.3.6 涼血解毒法湯藥聯合西藥

朱冰冰等[43]采用涼血解毒法湯結合西藥常規治療，應用Meta分析客觀評價涼血解毒法治療HBV-ACLF的療效。該研究顯示，涼血解毒法湯聯合西藥治療HBV-ACLF效果優于單純西藥治療，且能提高患者肝功能，有效治療患者臨床癥狀。

4 結束語

隨著我國內科醫療技術的不斷提高和重癥監護標準化的進一步推進，ACLF患者的死亡率較10年前已顯著降低，但死亡率仍在半數，效果不佳。肝移植的來源十分稀少、肝移植的花費十分昂貴、肝移植的手術難度大、肝移植后存在多種并發癥，上述問題均顯著限制了肝移植的臨床應用。因此，通過中西醫藥物治療提高 ACLF患者的肝功能、生存率，具有重要的意義，也是中醫學領域面臨的新挑戰。

大量研究表明，在ACLF的治療中，中醫藥具有一定的獨特功能和優勢，能夠顯著提高患者療效、生存率，改善患者預后和肝功能。雖然中醫藥應用于ACLF治療的相關報道較少，且涉及病例較少，但中醫藥解決疑難典型病例的能力值得借鑒。因此，中醫藥在ACLF中的治療仍需進一步確證和推廣。

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Research Progress in the Treatment of Acute-on-Chronic Liver Failure with Traditional Chinese Medicine

Acute-on-chronic liver failure (ACLF) is very common in clinical practice. Based on the changes of immune system and hepatocytes in chronic acute liver failure, the article comprehensively summarizes the traditional Chinese medicine Jiedu Huayu granule, Jiedu Huayu Tongfu granule, rhubarb and Wumei decoction high retention enema combined with heat clearing, dampness removing and blood stasis removing formula, Changpu Yujin decoction, chaishaoliujunzi decoction, Jianpi Qinghua formula, Chishao Jiedu decoction, Jiedu Liangxue formula combined with western medicine Jiedu Huayu Buxu method combined with western medicine, self-made Qingre Qushi Jiedu decoction, Jiedu Huayu II recipe, Jiedu Liangxue Jianpi recipe and other traditional Chinese medicine in the treatment of ACLF patients, and then summarize the research progress of traditional Chinese medicine in the treatment of ACLF patients, in order to provide reference for the application of traditional Chinese medicine in the clinical treatment of ACLF.

acute-on-chronic liver failure; traditional Chinese medicine; immuno regulation; liver injury

R575

A

1008-1151(2022)07-0120-05

2022-04-28

廣西自然科學基金資助項目（2018GXNSFBA281031）；廣西自然科學基金創新研究團隊項目（2018GXNSF GA281002）。

王秀峰（1983－），女，廣西中醫藥大學第一附屬醫院副主任醫師，碩士，從事中西結合肝病臨床與科研工作。

覃武海（1979－），男，玉林市中醫醫院副主任醫師，從事中西結合防治肝病工作。