血清PIVKA-Ⅱ和AFP-L3水平對肝細胞癌行TACE術后病情和預后評估的價值研究

季琴 沈預程 邵春燕

肝細胞癌(HCC)是消化系統最常見的惡性腫瘤，最主要原因是慢性乙型肝炎和丙型肝炎病毒感染，在我國的發病率一直較高[1]。經動脈化療栓塞(TACE)術治療通過阻斷腫瘤病灶血供，直接導致腫瘤組織細胞凋亡，是最重要的非手術治療HCC的有效手段[2]。TACE術后的療效評估大多采用超聲、磁共振等影像學檢查，但尚缺乏特異性的腫瘤標記物檢測[3]。異常凝血酶原(PIVKA-Ⅱ)是一種拮抗劑-Ⅱ誘導的蛋白質，在HCC的診斷中具有較高的特異性[4]；甲胎蛋白異質體3(AFP-L3)是肝癌細胞產生的單一多聚體肽鏈的糖蛋白，特異性和靈敏度高于AFP[5]。但目前臨床上尚未有PIVKA-Ⅱ和AFP-L3聯合檢測的相關報道。本研究對行TACE術治療的HCC患者進行血清PIVKA-Ⅱ和AFP-L3聯合檢測，觀察其與疾病轉歸的相關性和檢測價值。

資料與方法

一、病例選擇

納入標準：根據病史、體征和病理組織學檢查，確診為HCC，具有TACE的適應證[6]；生存時間≥3個月；患方知情同意和醫學倫理審批。排除標準：肝內病灶>3枚，已有門靜脈主干癌栓或肝外轉移；惡液質期，肝功能Child-Pugh分級為C級；已知的全身炎癥性、血液性、免疫性等可能影響檢查結果等急慢性疾病。

二、一般資料

選取2019年7月至2020年10月在海安市市人民醫院腫瘤科行TACE的HCC患者63例，男性35例，女性28例；年齡43～81歲，平均(62.49±7.35)歲；病灶1～3枚，平均(1.54±0.23)枚；病灶直徑3.5～9.2 cm，平均(5.18±1.24)cm；巴塞羅那臨床肝癌(BCLC)B期43例，C期20例；肝功能Child-Pugh分級為A級37例，B級26例。

三、研究方法

(一)臨床分組 TACE術后8周時，根據HCC腫塊直徑較術前縮小的程度分為縮小>50%組(38例)和縮小<50%組(25例)2個亞組。TACE術后8周時，根據治療效果分為完全緩解組(CR組，9例)、部分緩解組(PR組，15例)、疾病穩定組(SD組，25例)、疾病進展組(PD組，14例)4個亞組。

(二)臨床檢測 肝臟檢查：采用MAGNETOM Amira 1.5T磁共振進行掃描，造影劑為碘海醇溶液，并進行三維容積掃描和重建，觀察肝臟情況。血清檢測：采集空腹血液5 mL備用，預處理后采用化學發光酶免疫檢測法檢測PIVKA-Ⅱ水平，采用血清酶聯免疫吸附法檢測血清AFP-L3水平。

(三)分析方法 觀察和比較TACE術前、術后4周和8周時的血清PIVKA-Ⅱ和AFP-L3水平。觀察和比較不同腫塊直徑和不同療效亞組的血清PIVKA-Ⅱ和AFP-L3水平。對單獨采用血清PIVKA-Ⅱ和AFP-L3水平和聯合檢測進行Pearson相關分析，比較三種檢測方法的診斷效能。

四、統計學分析

結 果

一、手術前后血清PIVKA-Ⅱ和AFP-L3水平的比較

患者術后4周和術后8周時的血清PIVKA-Ⅱ和AFP-L3水平顯著低于手術前，且呈遞減趨勢(P<0.05)。見表1。

表1 手術前后血清PIVKA-Ⅱ和AFP-L3水平的比較

二、不同腫塊直徑血清PIVKA-Ⅱ和AFP-L3水平的比較

術后8周時，腫塊直徑較術前縮小>50%亞組患者的血清PIVKA-Ⅱ和AFP-L3水平顯著低于<50%亞組患者(P<0.05)。見表2。

表2 不同腫塊直徑血清PIVKA-Ⅱ和AFP-L3水平的比較(±s)

三、不同療效血清PIVKA-Ⅱ和AFP-L3水平的比較

術后8周時，CR組患者的血清PIVKA-Ⅱ和AFP-L3水平顯著低于PR、SD和PD組患者，且呈遞增趨勢(P<0.05)。見表3。

表3 不同療效血清PIVKA-Ⅱ和AFP-L3水平的比較

四、血清PIVKA-Ⅱ和AFP-L3水平對TACE術后的預測價值分析

經過Pearson相關分析，血清PIVKA-Ⅱ和AFP-L3水平聯合檢測的AUC、約登指數、置信水平、敏感度和特異度等效能指標顯著高于單項檢測(P<0.05)。見表4。

討 論

有研究認為，PIVKA-Ⅱ是HCC患者肝細胞變性凋亡后，導致肝臟對維生素K的代謝異常，使得凝血酶原氨基末端GIa區的谷氨酸羧化過程紊亂，形成無凝血功能的蛋白聚糖，參與肝臟腫瘤的增殖和轉移，在HCC患者的血清中呈特異性高表達，已成為一種新型的、特異性的HCC標志物[7-8]。杜品清等[9]對載藥微球TACE治療的HCC患者進行動態血清PIVKA-Ⅱ水平檢測，治療2個月后血清PIVKA-Ⅱ水平較治療前下降，且生存期明顯延長。呂春等[10]對TACE治療的HCC患者進行圍術期血清PIVKA-Ⅱ水平檢測，血清PIVKA-Ⅱ水平下降的比例與生存率呈正相關，且CR組的血清PIVKA-Ⅱ水平顯著低于其他療效的患者。本研究顯示，TACE治療后血清PIVKA-Ⅱ水平低于治療前，呈遞減趨勢，術后肝臟病灶直徑縮小>50%亞組患者的血清PIVKA-Ⅱ水平低于病灶縮小<50%亞組患者，CR組患者的血清PIVKA-Ⅱ水平低于其他療效亞組的患者(P<0.05)，可以認為血清PIVKA-Ⅱ水平與HCC患者的病情和康復效果呈顯著相關性。

AFP是最早用于HCC的腫瘤標志物，但受肝臟炎癥反應和組織再生的影響，部分良性肝臟疾病患者血清水平會明顯升高，部分HCC患者的血清水平正常，易致誤診和漏診[11]。AFP-L3是肝癌細胞特異性分泌的糖蛋白，根據與小扁豆凝集素親和力的不同檢測出的異形體，特異性和靈敏度較高，能反映HCC患者肝功能損害程度、病灶大小和遠處轉移等情況[12-13]。吳寶亮等[14]對TACE治療的HCC患者進行動態觀察，術后30 d時血清AFP-L3水平較術前顯著下降，治療有效組患者的腫瘤病灶直徑小于無效組，且血清AFP-L3水平顯著降低，對療效具有較高的預測價值。王妙嬋等[15]對HBV相關性肝癌患者TACE治療前后進行觀察，治療1個月時血清AFP-L3低于治療前，CR+PR的有效組患者血清水平低于SD+PD的無效組，可作為療效監測和評估的可靠指標。本研究顯示，TACE治療后血清AFP-L3水平低于治療前，呈遞減趨勢，術后肝臟病灶直徑縮小>50%亞組患者的血清AFP-L3水平低于病灶縮小<50%亞組患者，CR組患者的血清AFP-L3水平低于其他療效亞組的患者(P<0.05)，可以認為血清AFP-L3水平檢測可作為HCC患者TACE病情監測和預后評估的特異性指標。

宋麗等[16]對HCC患者進行聯合檢測，血清PIVKA-Ⅱ和AFP水平均顯著高于肝硬化、病毒性肝炎和淋巴結核患者，具有較高的診斷陽性率和敏感度；且聯合檢測的敏感度為89.32%，特異度為94.05%，顯著高于單獨檢測組。本研究中，將血清PIVKA-Ⅱ和AFP-L3水平檢測的AUC、約登指數、置信水平、敏感度和特異度均顯著高于單項檢測(P<0.05)。PIVKA-Ⅱ和AFP-L3的來源途徑不同，在血清中升高的機制不同，采用的檢測方法也不同，聯合檢測的特異度和靈敏度高于單項檢測，有利于對HCC患者的病情診斷和TACE術后療效觀察及預后評估。

表4 血清血清PIVKA-Ⅱ和AFP-L3水平對TACE術后的預測價值分析

綜上所述，血清PIVKA-Ⅱ和AFP-L3水平與TACE術后HCC患者的肝臟病灶直徑和療效顯著相關，對其血清水平進行動態觀察，可作為對疾病診斷、療效判斷和預后評估的腫瘤標志物，具有較高的臨床應用價值。