抗凝治療在肝硬化患者脾切除術后減少PVT的療效及安全性研究

甄勇 王兵濟 杜華勁 高學健 王仔平 宣佶 張尊庶 王傳泰 耿家寶

與普通人群相比肝硬化患者的血液處于高凝狀態，且常伴有門靜脈系統血流速度減慢，導致門靜脈系統血栓(portal vein thrombosis, PVT)發生率顯著增高[1]。PVT在肝硬化人群中的發病率為10%～28%[2]。肝硬化病程8～10年的患者，PTV的發生率約為38.7%[3]。肝硬化伴嚴重脾功能亢進者，脾臟切除是解決問題的一線治療方案。脾切術后，PVT的發生率可高達89.7%[4]。血栓的形成可進一步引起門靜脈壓力增高、消化道出血、肝功損傷甚至肝衰竭等嚴重后果，處理不當可危及生命[5]。如何解決肝硬化患者脾切術后PVT的高發問題，迫在眉睫。本研究評估了脾切除術后抗凝治療，對減少PVT發生風險的療效及安全性，現報道如下。

資料與方法

一、一般資料

回顧性分析2015年12月至2020年6月于滁州市第一人民醫院、東部戰區總醫院秦淮醫療區住院治療的脾功能亢進，并行脾臟切除的肝硬化患者106例。其中，男72例，女34例，年齡28～64歲，平均年齡(47.8±9.8)歲。肝硬化的病因構成為：慢性乙型肝炎肝硬化61例，慢性丙型肝炎肝硬化19例，酒精性肝硬化16例，自身免疫性肝病相關肝硬化10例，診斷符合《肝硬化診治指南(2019版)》[6]。納入標準：胃鏡檢查示食管胃底靜脈中、重度曲張或紅色征陽性；PLT <50×109/L或WBC<2×109/L；有活動性肝炎、腹水、血細胞嚴重減少的患者，入科后給予保肝、補充白蛋白、利尿、提升血細胞等綜合治療，Child-Pugh評分達到A或B級，身體狀況符合手術要求。排除標準：既往有腹部手術史、靜脈血栓史、消化道出血史，合并有惡性腫瘤、2型糖尿病、血液系統疾病等，經綜合治療1 w后，Child-Pugh評分仍為C級或腹水未消退者。

二、治療方法

三、觀察指標

術后兩組患者的PVT發生率、肝功、門靜脈平均血流速度、門靜脈直徑、平均住院時間(首次住院時間)，并發癥(肝性腦病、消化道出血、腸壞死、腹水)發生率，Child-Pugh評分，隨訪時間為術后2周、4周、12周、24周、48周。

四、統計學分析

結 果

一、脾切除術后兩組患者的PVT發生率比較

脾切除術后抗凝治療組2周、4周、12周、24周、48周的PVT發生率分別為16.1%、12.5%、8.9%、7.1%、7.1%，均顯著低于對照組，分別為44.0%、40.0%、38.0%、34.0%、32.0%，P<0.05(表1)。

二、脾切術后兩組患者肝功、Child-Pugh評分比較

脾切術后2周、4周、12周、24周、48周，抗凝組患者TBil、DBil、ALT、Child-Pugh評分均顯著低于對照組，P<0.05。脾切術后2周、4周，抗凝組患者AST顯著低于對照組，P<0.05。脾切術后4周、12周、24周、48周，抗凝組患者Alb顯著高于對照組，P<0.05(表2)。

當前有部分現代陶藝家擅長在陶瓷繪畫中以建筑造型為創作主題，且人數在逐漸增加，其中較早的一部分是以陶瓷裝飾為主要表現手法的陶藝家。后來有一部分外地畫家嘗試將陶藝與繪畫相結合，以高溫色釉料為媒介來表現建筑，而且采取這種方式創作的陶藝家呈現上升趨勢。

三、脾切術后兩組患者門靜脈直徑及血流速度比較

脾切術后2周、4周、12周、24周、48周，抗凝治療組門靜脈直徑低于對照組(表3)，門靜脈平均血流速度高于對照組(表4)，P<0.05。

四、 脾切術后兩組患者并發癥、平均住院時間比較

脾切術后抗凝組腹水發生率、平均住院時間均低于對照組，P<0.05;消化道出血、肝性腦病、腸壞死發生率無統計學差異(表5)。

表1 兩組患者脾切除術后PVT發生率(%)比較

表2 脾切術后兩組患者肝功指標、Child-Pugh評分比較

表3 脾切除術后兩組患者門靜脈直徑(mm)比較

表4 脾切除術后兩組患者門靜脈平均血流速度(cm/s)比較

表5 脾切除術后兩組患者并發癥比較

討 論

肝硬化形成的過程中，肝內血管正常結構同時遭到破壞，血流速度減慢，門靜脈系統血栓的形成概率增高。隨肝硬化程度的加重，可出現明顯的門靜脈高壓和脾功能亢進。脾切除雖可有效解決WBC、PLT、RBC減少的問題，但術后門靜脈血流量急劇減少20%～40%，血流速度明顯減慢，血流動力學發生相應改變，加之PLT數量迅速增多、手術對血管內膜的創傷、局部炎癥、感染等因素，導致PTV的發生風險顯著增加。張鷹等[4]的研究結果表明未經干預的肝硬化患者，脾切術后PVT的近期發生率可高達89.7%。另一項研究提示，脾切術后PVT的發生率為42.8%，經抗凝治療(術后給予低分子量肝素治療2 w)的患者，其PVT的發生率可降至7.14%，且不增加肝臟負擔，安全性較好[7]。

截至目前，脾切術后長療程抗凝治療，對減少門靜脈系統血栓形成的有效性鮮有報道?；谄⑶行g后患者PVT高發現狀、PVT的危害及前期研究基礎，本研究對脾切術后的患者早期給予低分子量肝素抗凝治療，同時聯用華法林口服抗凝治療。由于個體差異性及對華法林的敏感性不同，在住院及隨訪期間，本研究組動態監測凝血常規，并根據INR結果及時調整華法林的用量，盡可能使INR值處于2.0～3.0之間，既不增加出血風險，又能達到抗凝治療效果。出院前對患者進行相關知識宣教，使其認識到該指標的重要性，做到定期隨訪，提高依從性。

本研究結果提示，未經抗凝治療組術后2周的PVT發生率為44.0%，隨訪至48周，PVT發生率降至32.0%，低于張鷹等[4]的研究結果(89.7%)。這可能與本研究入組標準較為嚴格有關，本研究為了減少術前血栓對研究結果的影響，排除了術前存在血栓的病例；另一方面可能與入組患者基線水平差異有關，本研究的部分患者為Child-Pugh評分A級、B級的患者，肝硬化的程度相對較輕。經抗凝治療，試驗組術后2周PVT的發生率降低至16.1%，且隨著用藥時間的延長，大部分PVT可獲再通。繼續隨訪至術后48周，抗凝組的PVT發生率降低至7.1%，對照組PVT的發生也有所減少，術后48周降低至32.0%。這可能與急性期形成的PVT部分質地疏松、中間鏤空，在血流沖刷和機體纖溶系統的作用下，部分血栓溶解再通、機化吸收有關。隨訪過程中，對照組22例發生PVT的患者中，6例發生再通，5例發生在術后24周內?？鼓M9例PVT的患者中，5例獲得再通，均發生在術后24周內。這提示抗凝治療可促進脾切術后PVT的再通，超過24周，無論是否進行抗凝治療，血栓再通的概率較小。另一項研究同樣提示肝硬化患者PVT形成后，如果抗凝治療及時，其再通率可提高至71%[8]。

脾切術后有多種因素促進PVT的形成，門靜脈的直徑和血流速度是血栓形成的關鍵因素。當血流速度低于15 cm/s時，每下降1 cm/s，其1年內PVT的發生風險增加6倍[1]。術后口服華法林抗凝治療，可減少術后血栓的形成及原有血栓的進展風險，用藥過程不增加肝功損傷及相關并發癥發生風險[9-10]。本研究抗凝組術后2周、4周、12周、24周、48周門靜脈直徑均顯著低于對照組，且血流速度顯著高于對照組，使PVT的發生風險顯著降低。國外一項研究提示，PVT的形成可引起門靜脈壓增高，導致腹水形成增多，Alb下降，Child-Pugh評分增高，肝損傷加重，進一步導致腹腔感染、消化道出血風險增高，形成惡性循環，嚴重影響預后[11]。本研究對術后兩組患者的肝功指標及Child-Pugh評分進行比較，提示抗凝組患者的肝功優于對照組，且住院時間少于對照組，提示抗凝治療不僅能減少PVT的形成，同時減少PVT形成以后的繼發肝功損傷、腹水、消化道出血風險，有利于術后病情恢復，縮短住院時間。因此，對脾切除術后的患者進行抗凝治療，可減少門靜脈血栓形成，肝硬化病情更易控制穩定進入良性循環，使更多患者獲益[12]。

本研究納入的56例患者在抗凝治療期間均未見明顯不良反應，安全性良好。隨訪至術后48周，兩組患者消化道出血、肝性腦病、腸壞死的發生率無統計學差異。抗凝組患者腹水發生率14.3%，顯著低于對照組(32%)，這可能與對照組患者血栓發生率高，導致門靜脈壓力增高，易形成腹水有關。結合本研究和以往相關研究結果，無論術前是否已合并PVT，抗凝治療均可減少脾切術后PTV的發生及血栓進展風險，對術后發生PTV的患者可獲更高的再通率，降低肝功損害風險，減少腹水的形成，不增加消化道出血、肝性腦病及其他并發癥發生，從而延長患者的生存時間、改善預后[13-14]。

本研究發生PVT的患者中，大多無明顯臨床癥狀，少部分患者表現為腹脹、納差、腹部隱痛不適，臨床表現缺乏特異性[15]。由于PVT的形成較為隱匿，對肝硬化患者，尤其是脾切術后的患者而言，密切隨訪、及時處理是控制病情進展的關鍵。由于部分患者依從性較差，未能做到及時隨訪，發現時已處于慢性PVT階段，PVT逐漸纖維化，甚至引起血管腔閉塞，抗凝、溶栓治療效果均差，嚴重影響預后。對于這部分患者，可根據病情及個人意愿考慮介入治療，目前PVT的介入治療通常包括血栓切除、血栓吸引、TIPS等，外科手術取栓可導致血管損傷，術后復發率較高，效果欠佳，暫不積極推薦[16]。以往關于抗凝治療的相關臨床研究，大多將肝硬化患者排除在外，肝硬化患者開展抗凝治療的循證醫學證據較為有限[17]。本研究評估了較長療程抗凝治療對減少術后PVT發生風險的有效性和安全性，并取得了較好的治療效果，具有重要臨床參考價值，值得在今后臨床實踐中應用并進一步改進。

總之，肝硬化患者為PVT的高發人群，脾切術后PVT的發生率顯著增高，術后抗凝治療可有效降低PVT的發生率，提高血栓再通率，減少血栓形成后導致肝臟損傷及病情進展風險，安全性良好。脾切術后的肝硬化患者是否應常規開展抗凝治療，可否制訂更優的抗凝治療方案，尚需更多大樣本臨床研究探明。