血小板計數與脾臟直徑比值對乙型肝炎肝硬化高危食管胃靜脈曲張的預測價值

陳穎 方青青 陳煒 張君佩 沈丹杰 李煜 簡佑容 李鋒 王劍 陳世耀

食管胃底靜脈曲張是肝硬化嚴重并發癥之一，食管胃底靜脈曲張破裂出血的年發生率為5%～15%，6周病死率可達20%[1]。在首次出血停止后，1～2年內再出血的發生率為60%～70%，病死率高達33%[2]。胃鏡檢查是篩查食管胃靜脈曲張及評估出血風險的“金標準”，但因其是有創性檢測，對設備和技術水平有一定要求，并不適合作為一項常規檢查。

2003年由Giannini等[3]首先提出血小板計數與脾臟直徑比值(PC/SD)用于預測食管靜脈曲張。一項meta分析顯示，PC/SD在肝炎后肝硬化中預測食管胃底靜脈曲張的特異度(78%)與其他病因肝硬化相似，但其靈敏度更高(92%)[4]。本研究評估PC/SD與乙型肝炎肝硬化患者食管胃靜脈曲張的相關性，旨在為非侵入性指標篩查乙型肝炎肝硬化高危食管胃底曲張靜脈的無創診斷技術提供理論參考。

資料與方法

一、 研究對象

收集2018年9月至2020年12月在復旦大學附屬閔行醫院消化內科治療的乙型肝炎肝硬化患者的臨床資料，選取接受內鏡評估的乙型肝炎肝硬化患者作為研究對象。本研究經復旦大學附屬閔行醫院臨床醫學研究倫理委員會審批通過(2018-批件-009-01x)。排除標準：①合并其他嚴重影響預后的疾病，如心衰、尿毒癥、呼吸衰竭等；②脾切除者；③合并原發性肝癌者；④食管胃底靜脈曲張內鏡下治療后復查者；⑤資料不完整者；⑥失訪者。通過查閱病史、內鏡資料和電話回訪的方式進行隨訪。研究截止時間為2021年8月30日。

最終納入68例乙型肝炎肝硬化患者，結合患者肝臟疾病嚴重程度，并參照2016年中華醫學會肝病學分會制定的《肝硬化門靜脈高壓食管胃靜脈曲張出血的防治指南》[1]中胃鏡下食管胃靜脈曲張診斷標準，將符合以下特征之一的病例歸入高危組：①曲張靜脈表面紅色征陽性；②曲張靜脈表面有糜爛；③曲張靜脈表面見血栓頭；④曲張靜脈見活動性出血；⑤食管靜脈曲張呈串珠狀、結節狀或瘤狀(不論是否有紅色征)；⑥肝功能Child-Pugh評分為C級；反之，為低危組。

二、 胃鏡檢查

所有患者均接受胃鏡檢查(日本Olympus GIF-XQ260型電子胃鏡)，觀察有無食管胃底靜脈曲張及其形態、程度、出血風險。

三、血小板計數與脾臟直徑比值等肝病模型

選取國內外文獻報道可預測肝硬化合并食管胃底靜脈曲張的肝病模型，包括天冬氨酸氨基轉移酶-血小板比率指數(aspartate aminotransferase-platelet ratio index，APRI)、天冬氨酸轉氨酶與丙氨酸轉氨酶比值(AAR)、血小板計數與脾臟直徑比值(platelet count/spleen diameter ratio，PC/SD)，均在入院時和接受內鏡檢查與治療前同時獲得。根據公式計算APRI=[AST(U/L)/AST正常值上限]/血小板計數(×109/L)×100，AAR=AST(U/L)/ALT(U/L)，PC/SD=血小板計數(×mm3)/脾臟直徑(mm)。

四、彩色多普勒超聲

用Philips iE Elite彩超儀測量門靜脈內徑、脾臟直徑和厚度，脾臟直徑測量方法為脾臟上極最高點至脾下極最低點的距，脾臟厚度測量是從脾門到脾外緣的垂直距離。

五、統計學分析

結 果

一、一般資料

本研究納入68例患者，男性46例，女性22例，中位年齡為56歲。所有患者均完成胃鏡檢查，根據肝硬化嚴重程度及胃鏡下表現，分為食管胃底靜脈曲張高危組40例和低危組28例。其中因消化道出血就診33例，30例為食管胃底靜脈曲張出血，3例為消化性潰瘍并出血。接受食管胃底靜脈曲張內鏡下治療及預防出血者共24例，接受TIPS治療7例，治療后再出血6例，均為高危組患者，中位再出血時間4個月。根據肝功能Child-Pugh分級，A級36例(52.9%)，B級24例(35.3%)，C級8例(11.8%)。肝硬化代償期21例(30.9%)，失代償期47例(69.1%)，其中合并腹水32例(47.1%)，合并門靜脈血栓11例(16.2%)，合并門體分流5例(7.4%)，合并肝性腦病4例(5.9%)，合并肝腎綜合征2例(2.9%)。隨訪期間死亡2例，其中多臟器功能衰竭死亡1例，低血糖死亡1例。

二、 乙型肝炎肝硬化高危食管胃底靜脈曲張的單因素分析

高危組與低危組患者的性別、年齡、肝性腦病、門靜脈血栓、門體分流、治療后再出血、白蛋白、ALT、AST、總膽紅素、INR、門靜脈壓力(HVPG)、APRI、AAR、MELD評分比較差異均無統計學意義(均P>0.05)；而PC/SD、血紅蛋白、血小板計數、腹水、肝功能Child-Pugh分級、肝硬化分期比較差異均有統計學意義(均P<0.05)。見表1。

三、乙型肝炎肝硬化人群高危食管胃底靜脈曲張的多因素回歸分析

采用二分類logistic回歸評估PC/SD、血紅蛋白、血小板計數、腹水、肝功能Child-Pugh分級、肝硬化分期對乙型肝炎肝硬化高危食管胃底靜脈曲張的影響，結果顯示PC/SD和肝硬化分期是乙型肝炎肝硬化高危食管胃底靜脈曲張的獨立危險因素。logistic回歸模型在調整了血紅蛋白、血小板計數、Child-Pugh分級與是否合并腹水后，結果發現肝硬化失代償期患者相對于代償期患者，發生高危食管胃底靜脈曲張的風險增加。PC/SD的偏回歸系數為負值，提示PC/SD比值越低，乙型肝炎肝硬化患者發生高危食管胃底靜脈曲張的風險越高，呈負相關。見表2。

表1 乙型肝炎肝硬化高危食管胃底靜脈曲張的單因素分析結果

表2 多因素logistic回歸分析乙型肝炎肝硬化高危食管胃底靜脈曲張的影響因素

四、 PC/SD對乙型肝炎肝硬化高危食管胃底靜脈曲張的診斷效能

本研究68例乙型肝炎肝硬化患者血清PC/SD為523.82(314.71,786.33)，按食管胃底靜脈曲張高危與低危進行分組，評價PC/SD對高危靜脈曲張的診斷效能，采用Youden指數法，其最佳閾值為596。若PC/SD比值小于596，合并高危食管胃底靜脈曲張的可能性大，提示PC/SD可用于篩查乙型肝炎肝硬化合并高危食管胃底靜脈曲張。

按有或無合并食管胃底靜脈曲張進行分組，采用Youden指數法，其最佳閾值632.7。若PC/SD比值小于632.7，提示乙型肝炎肝硬化合并食管胃靜脈曲張的可能性小。

結合PC/SD在篩查有無食管靜脈曲張及高危食管胃靜脈曲張的診斷效能表現，其靈敏度、特異度、陽性似然比、陰性似然比及約登指數等見表3。由此可見，PC/SD可作為乙型肝炎肝硬化人群中食管胃底靜脈曲張的無創篩查工具。

討 論

許多非侵入性預測模型可以有效預測乙型肝炎肝硬化患者高危食管胃底靜脈曲張，包括APRI、AAR、肝硬度×脾臟直徑/血小板評分(LSPS)等[5-6]。國內指南推薦當肝硬化患者肝脾硬度值<20 kPa，且血小板計數>150×109/L 時，可不行內鏡篩查[2]。目前有基于常規臨床參數(膽囊壁厚度、脾臟直徑、血小板計數和INR)的列線圖用于檢測代償期進展性慢性肝病患者中需要治療的靜脈曲張，避免不必要的胃鏡篩查，亦有基于肝脾體積的高危靜脈曲張預測模型，以及基于INR、AST、血小板計數、尿素氮、血紅蛋白和腹水的EVendo評分[7-9]。國內外預測模型大多基于肝脾硬度檢測、脾臟直徑、血小板計數等參數。因肝脾硬度檢查受限于被檢查者體型和多種并發癥影響，應用人群存在局限性，而血清學指標靈敏度及特異度較低，臨床仍需要探索一種高效、便捷的非侵入性方法來預測或篩查高危食管胃底靜脈曲張，為患者的臨床隨訪、高危患者及時干預處理提供便利。

PC/SD可用于慢性肝病患者內鏡檢查前的食管靜脈曲張風險分層評估[10]。Ozdil等[11]研究發現PC/SD和肝硬化靜脈曲張的程度顯著相關，靈敏度為82%。但Chawla等[12]認為PC/SD作為一種非侵入性方法代替胃鏡篩查食管胃底靜脈曲張的依據不足。在一項204例丙型肝炎肝硬化合并食管胃底靜脈曲張的研究中發現，PC/SD比值在靜脈曲張組較無靜脈曲張組顯著降低(P<0.01)[13]。許多研究在不同人群和不同病因肝硬化中也顯示了類似的結果[14-16]。一項meta分析納入49項研究包含6274例患者，評估PC/SD在診斷食管靜脈曲張中的表現，證明PC/SD診斷食管胃底靜脈曲張及高危靜脈曲張的靈敏度分別為78%和67%，在肝炎后肝硬化中預測食管胃底靜脈曲張的靈敏度更高[4]。

本研究結果顯示，肝硬化失代償期患者相對于代償期患者，發生高危食管胃底靜脈曲張的風險增加，PC/SD是乙型肝炎肝硬化高危食管胃底靜脈曲張的獨立危險因素，與乙型肝炎肝硬化患者是否存在高危食管胃底靜脈曲張呈負相關；進一步研究發現PC/SD比值診斷乙型肝炎肝硬化合并高危食管胃底靜脈曲張的AUC、靈敏度、特異度與文獻報道一致。若PC/SD比值小于596，合并高危食管胃底靜脈曲張的可能性大，建議胃鏡篩查評估食管胃底靜脈曲張嚴重程度。此外，研究發現PC/SD水平在乙型肝炎肝硬化人群中預測無食管胃底靜脈曲張方面診斷效能更高，若PC/SD比值大于632.7，乙型肝炎肝硬化合并食管胃底靜脈曲張的可能性小，可避免非必要的胃鏡篩查，既可減少患者的痛苦，亦可節約醫療成本，適合在基層醫院推廣應用的無創篩查方法。本研究的不足之處是回顧性小樣本研究，未來可進一步擴大樣本量，加入外部隊列的驗證，提高檢驗效能。

表3 PC/SD預測乙型肝炎肝硬化食管胃底靜脈曲張診斷效能