非選擇性β受體阻滯劑在代償性肝硬化患者中的新應用

夏睿琦 曾曉清 陳世耀

肝硬化的自然病程起初是無癥狀階段，為代償性肝硬化；隨后是門靜脈壓力升高、肝功能障礙，隨之出現腹水、食管胃靜脈曲張破裂出血(VH)、肝性腦病等并發癥，稱為失代償性肝硬化[1]。代償性肝硬化患者的中位生存期可超過12年，而一旦失代償發生，中位生存期降至不到2年。門靜脈高壓癥(PH)是肝硬化患者失代償和死亡的關鍵驅動因素[2]。自20世紀80年代初以來，非選擇性β受體阻滯劑(NSBBs)成為治療PH的主要方法之一，是目前唯一的一類被推薦用于PH長期治療的藥物[3]。NSBBs在失代償期肝硬化患者中的應用比較普遍，目的是預防首次出血或者再出血，而對于代償期肝硬化患者是否適用、何時使用，以及應用的目的是減緩肝病進程還是預防靜脈曲張的形成，仍存在爭議。

一、肝硬化門靜脈高壓癥的臨床分期與治療

降低代償性肝硬化患者的門靜脈壓力，預防VH、腹水及肝腎綜合征等并發癥的發生、發展是延緩失代償的重要舉措。根據肝靜脈壓力梯度(HVPG)可將肝硬化PH分為輕度門靜脈高壓(5 mmHg

在肝病進程中，最初門靜脈壓力增加的原因是肝內門脈血流的阻力增加，這歸因于肝臟結構的變化，例如進行性纖維化和肝竇重塑，此時可以通過治療肝病的病因、使用抗纖維化藥物和抗凝劑，以及改善內皮功能的他汀類藥物和血管擴張劑等來進行藥理學靶向治療[4]。隨著肝病的進展，門靜脈壓力不斷升高，進入CSPH階段，門體側支開始形成，最重要的是食管胃底靜脈曲張叢，由于內臟小動脈血管擴張導致流入門靜脈系統的血流量增加，即使廣泛的門體側支將大部分門脈血流轉移到全身循環，門靜脈高壓仍存在并不斷惡化[4]。NSBBs通過非選擇性β受體拮抗作用減少了心輸出量和內臟血流量，從而減少門靜脈流入量以降低門靜脈壓力，因此，理論上它們只對CSPH患者有效[5]。與普萘洛爾和納多洛爾等傳統的NSBBs相比，卡維地洛是一種具有額外抗α1受體活性的NSBBs，阻斷α1受體可以擴張血管，降低肝內血管和側支循環阻力，更好地降低門靜脈壓力[6]。在薈萃分析中，與普萘洛爾相比，使用卡維地洛的患者達到目標血流動力學應答的比例更高(RR1.67，95%CI1.09～2.54)[7]。

二、非選擇性β受體阻滯劑的臨床療效

通過對近年來關于NSBBs治療門靜脈高壓癥的國內外指南與專家共識的總結(表1)，可以看出NSBBs目前主要推薦用于伴有中、重度靜脈曲張患者的首次出血和再出血預防。一項探討NSBBs對肝硬化患者療效的薈萃分析，共納入6項隨機對照研究，顯示對無靜脈曲張的患者，大靜脈曲張發生率和首次出血發生率在NSBBs組和安慰劑組之間相似；NSBBs組的不良事件發生率，包括低血壓、心動過緩、呼吸困難、哮喘和心衰等，明顯高于安慰劑組(P=0.005)[8]。因此，目前各項指南均不推薦NSBBs用于輕度PH或CSPH不伴靜脈曲張的患者來預防靜脈曲張的形成[3-4]。

除食管胃靜脈曲張外，門靜脈高壓的其他并發癥(如腹水、肝性腦病等)也需要在治療中充分考慮。一項前瞻性隊列研究隨訪了213例CSPH不伴靜脈曲張的患者，結果顯示在51.1個月的隨訪期中，46例(21.6%)發生腹水，6例(3%)發生VH，還有17例(8%)發生肝性腦病[9]。因此，腹水而不是VH可能才是此期患者最常見的失代償事件。多項研究表明，在使用NSBBs預防首次出血的患者中，獲得HVPG應答的患者與無應答患者相比，感染發生率[10]、臨床失代償發生率[11]和死亡率[11-12]都較低。提示NSBBs在預防PH其他并發癥中的重要作用，NSBBs的有益作用并不限于其降低門靜脈壓力的作用。研究表明，NSBBs治療除了對血流動力學作用外，還對全身炎癥狀態有影響，一項納入了307例CSPH患者的回顧性隊列研究顯示[13]，NSBBs治療可改善患者的全身炎癥反應，91例(29.6%)患者達到NSBB相關的全身炎癥減少(即白細胞減少達到15%)，這一反應是失代償患者進一步失代償和整個患者隊列的肝臟相關死亡率的獨立保護因素。因此，對于代償期CSPH患者，應用NSBBs治療的療效評價應是防止任何失代償事件，而不僅是防止靜脈曲張破裂出血。

表1 國內外指南關于非選擇性β受體阻滯劑治療門靜脈高壓的推薦意見

三、非選擇性β受體阻滯劑的治療點前移

Timolol試驗是將NSBBs的適應證擴大到早期肝硬化患者的最早嘗試，Groszmann等在213例肝硬化不伴食管胃靜脈曲張的患者中開展了這項隨機對照試驗，結果表明NSBBs在預防靜脈曲張發展方面無效，甚至對無靜脈曲張的患者產生不良影響。同時這項研究發現以HVPG=10 mmHg作為閾值，超過此閾值的患者發生靜脈曲張和進一步失代償的比例更高[16]。近年發表的PREDESCI研究是一項關注NSBBs預防肝硬化門靜脈高壓患者失代償發展的多中心隨機對照試驗，結果顯示在201例CSPH伴或不伴靜脈曲張的患者中，NSBBs組失代償或死亡的發生率低于安慰劑組(P=0.041)，其中最主要就是降低了腹水的發生率(P=0.030)。這項研究中超過50%的患者只有輕度靜脈曲張，超過40%的患者無靜脈曲張，這為NSBBs的重新定位奠定了基礎，將其應用范圍擴大到了更多的代償性肝硬化患者[17]。

需要注意的是，PREDESCI研究中使用的NSBBs選擇(普萘洛爾或卡維地洛)是基于HVPG測量時靜脈注射普萘洛爾后的反應。這在臨床實踐中更加不切實際，因為HVPG是一項侵入性、具有放射性的操作[18]。HVPG是目前監測NSBBs的慢性血液動力學效應的唯一有效方法，因其尚不普及，臨床醫生也會使用脈率來監測NSBBs的反應，以降低25%或最小每分鐘55次脈率作為調整標準。然而，一項使用卡維地洛進行初級預防的隨機對照臨床試驗發現，脈率的變化并不是HVPG對NSBBs反應的合適替代參數[19]。門靜脈壓力的無創檢測已經取得了重大發展，包括瞬時彈性成像技術(TE)檢測肝臟硬度(LS)和脾臟硬度(SS)、血清生物標志物和放射學評分等[20]。Anticipate研究提供了一個基于LS和血小板計數(PLT)來預測CSPH的模型，提出LS>25 kPa或PLT<150×109/L對CSPH有非常高的陽性預測價值[21]。最近的另一項研究提出肝臟硬度7.7 kPa和脾臟硬度10.5 kPa可作為確定HVPG≥12 mmHg患者的分界點[22]。這些技術的發展將更有利于臨床早期識別CSPH患者，無創識別CSPH患者并啟動早期NSBBs治療將成為代償性肝硬化管理的新范式[1](圖1)。

另一個值得思考的問題是，大約15%的患者可能有絕對或相對的NSBBs治療禁忌證，另有15%的患者因為常見的不良反應(如疲勞、虛弱和呼吸急促)需要減少劑量或停藥[4]，對此類患者是否有其他的藥物治療選擇？有研究表明，他汀類藥物具有改善內皮功能障礙、降低肝內血管阻力、抗氧化、抗纖維化等多效作用[23]。在一項薈萃分析研究中，對5項隊列研究、共112 962例慢性肝病患者數據的分析顯示，他汀類藥物的使用可使慢性肝病患者發生肝硬化或纖維化進展的風險降低58%，可使肝硬化患者靜脈曲張破裂出血或門靜脈高壓進展的風險降低27%[24]。他汀類藥物已在肝硬化患者尤其是早期肝硬化患者中展現了良好的應用前景，但其能否成為PH長期治療的新一代藥物，還需要在更大的具有臨床終點的患者群體中進行更多的研究。

CSPH：臨床顯著的門靜脈高壓癥；EVL：內鏡下套扎治療；NSBBs：非選擇性β-受體阻滯劑；LS：肝臟硬度；PLT：血小板計數。

四、總結

非選擇性β受體阻滯劑是基于門靜脈高壓癥病理生理機制的治療方法，不僅可以預防靜脈曲張破裂出血，還具有減少細菌易位、影響全身炎癥標志物等作用，可以預防肝硬化的其他并發癥，其應用范圍應當更為廣闊。門靜脈壓力的不斷升高是失代償最關鍵的驅動因素，基于肝靜脈壓力梯度將代償性肝硬化患者劃分為不同危險類別，針對代償期CSPH患者適時應用非選擇性β受體阻滯劑治療，有可能預防所有與門靜脈高壓相關的失代償事件，而不只是靜脈曲張破裂出血，給肝硬化患者更大獲益。