香港肝癌分期對TACE聯合索拉非尼治療中國人群的預后預測作用

仲斌演， 顏志平， 孫軍輝， 張 磊， 侯忠衡， 張 申， 段鵬飛， 朱曉黎， 倪才方

巴塞羅那臨床肝癌（BCLC）分期系統是目前全球應用最廣泛的分期系統，是10多年來唯一提供預后分類和治療推薦的分期系統［1-2］。但是，BCLC分期系統是基于歐洲人群建立的，而乙醇性脂肪性肝炎和丙型肝炎病毒是造成HCC的主要原因。在中國，HBV相關的肝硬化是造成肝癌的主要原因［3］。因此，BCLC分期系統在中國HCC人群是否適用尚不確定。有學者基于與HBV相關的HCC的隊列建立了香港肝癌（Hong Kong Liver Cancer，HKLC）分期系統，其預測能力已被數項研究證實［4-8］。

由于HCC起病隱匿，約80%患者被診斷時已為中期或晚期［3］。對于這些患者，TACE是主要推薦和應用的治療手段［1］。TACE與多激酶抑制劑（如索拉非尼）的組合理應能達到協同作用。然而，由于先前的前瞻性試驗均為陰性結果，任何分期系統均未推薦這種聯合方法［9-11］。TACTICS試驗顯示TACE與索拉非尼聯合治療的預后良好，為TACE聯合索拉非尼治療不可切除的HCC提供了新的證據［12］。

本研究是驗證HKLC分期系統在接受TACE聯合索拉非尼的中國HCC患者預后預測能力及適用性，并與BCLC分期系統進行比較。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

篩選2014年1月至2018年12月在3所參與醫院接受過TACE聯合索拉非尼治療的初治HCC患者。肝癌的診斷基于《原發性肝癌診療規范》［13-14］。

納入標準：①年滿18歲；②美國東部腫瘤協作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）評分為0或1；③HCC診斷明確，既往沒有接受過HCC相關的治療，并且不能切除或不愿意接受諸如切除，消融或肝移植等根治性治療；④Child-Turcotte-Pugh A級或B級；⑤具有良好的腎功能和凝血功能。排除標準：①TACE和索拉非尼的禁忌證；②先前針對HCC的分子靶向療法、化療、放療或免疫療法；③伴有任何其他原發性惡性腫瘤或有相關病史；④臨床和隨訪數據不完整或缺失。

1.2 治療方法

所有患者均接受傳統TACE手術，化療栓塞過程先后注入化療藥物、阿霉素與碘油混合液、明膠海綿顆粒。栓塞治療的終點是腫瘤滋養動脈中血流的停滯，最終通過肝動脈造影證實腫瘤染色消失明顯，腫瘤滋養動脈無明顯血流。隨訪及重復TACE評估：在前一療程后4～6周，在增強CT/MRI上未觀察到明顯活動性腫瘤病變時不進行重復TACE，每8～10周復查增強CT/MRI和甲胎蛋白［15］。如果增強CT/MRI表現出治療病灶或新發病灶的進展，則排除TACE禁忌證后行重復TACE治療。在每次TACE手術后的3～7 d內，每天兩次以400 mg的初始劑量給予索拉非尼口服治療，并在下一次TACE手術的前1天暫停使用。若由于藥物相關的不良反應，則可逐步減少索拉非尼用量（每天2次200 mg，每天1次200 mg，或暫時中斷）。停止索拉非尼治療的指征為疾病進展或無法耐受的藥物相關不良反應。

1.3 分期系統的預后判斷能力

研究中的所有患者均使用Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ和Ⅴ的5個子分組HKLC（HKLC-5），Ⅰ、Ⅱa、Ⅱb、Ⅲa、Ⅲb、Ⅳa、Ⅳb、Ⅴa和Ⅴb的9個子分組HKLC（HKLC-9），以及BCLC分期系統。總體生存期（OS）定義為從第一次TACE手術到任何原因的死亡或末次隨訪（2019年12月31日）。通過評估分期生存鑒別能力、單調性、一致性、校準能力來驗證和比較HKLC和BCLC分期的預測能力［16-18］。使用Harrell C值評估分期與OS相關的生存鑒別能力，Harrell C值是與受試者操作特性曲線下面積（AUC）有關的統計量。根據Cox比例風險模型計算得出的赤池信息量準則（akaike information criterion，AIC）用于進一步確定生存鑒別能力。使用線性卡方檢驗比較兩者的單調性，使用似然比卡方檢驗比較兩者的一致性，使用驗證隊列與原始預測的校正圖（R2）比較兩者校準能力。較高的C統計量、線性趨勢和似然卡方值以及較低的AIC值代表更好的分期預測能力及適應性。

1.4 統計學方法

應用SPSS 22.0版軟件進行分析。使用Fisher精確檢驗或χ2檢驗（分類變量）和t檢驗（連續變量）比較3所醫院的基線特征。使用Kaplan-Meier方法計算中位OS，并將生存曲線與對數秩檢驗進行比較。P＜0.05差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料

共入組430例患者，A、B和C醫院分別為279、39和112例。表1比較了3家醫院患者的基線特征。索拉非尼治療時間為11.9（9.3，13.8）個月，未發現與治療有關的死亡。共有322例（74.9%）患者發生了索拉非尼相關的不良反應，最常見的不良反應是手足皮膚反應（50.2%）和腹瀉（38.6%）。297例（69.1%）患者由于疾病進展或無法忍受的不良反應而停用索拉非尼。

表1 患者基線資料

2.2 生存分析

本研究中，患者的OS為13.8（12.4，15.2）個月，HKLC-5，HKLC-9和BCLC分期的各個亞組間的OS差異有統計學意義（P＜0.01）（表2）。對于推薦姑息治療的患者（TACE或索拉非尼），HKLC（n=278）的OS短于BCLC（n=430）［10.2（8.9，11.6）個月與13.8（12.4，15.2）個月］。值得注意的是，對于根據HKLC推薦治療為TACE，根據BCLC推薦為索拉非尼（n=65）的患者，OS為13.9（10.0,17.7）個月，明顯高于整個BCLC C隊列［9.5（8.2,10.8）個月］。

表2 HKLC-5、HKLC-9、BCLC分期患者的中位生存時間

2.3 分期系統的預后判斷能力比較

HKLC-5、HKLC-9和BCLC分期的預后預測能力和適用性見表3。生存鑒別能力顯示HKLC-9表現最佳，Harrell C值最高、AIC最低。此外，HKLC-9在6、12和24個月時顯示出最高的AUC值。HKLC-5，HKLC-9和BCLC在6個月時生存狀態的AUC值分別為0.699（0.613～0.733）、0.715（0.654～0.777）和0.673（0.613～0.733），在12個月時分別為0.702（0.653～0.752）、0.709（0.660～0.758）和0.666（0.615～0.718），在24個月時分別為0.656（0.598～0.713）、0.660（0.603～0.717）和0.615（0.555～0.675），（均P＜0.01）。HKLC-9在分期一致性方面表現最好，HKLC-5，HKLC-9和BCLC的似然比卡方檢驗值分別為67.389、69.325和63.980（P＜0.01）。對于分期單調性則BCLC表現最佳，HKLC-5，HKLC-9和BCLC的線性卡方檢驗值分別為15.975、17.550和26.549（P＜0.01）。HKLC-5、HKLC-9及BCLC均顯示了較高的校準能力（圖1）。

圖1 各種分期方法預測生存概率

表3 分期系統的預測能力及適用性對比

3 討論

本研究分析并比較了HKLC和BCLC分期在接受TACE聯合索拉非尼作為初始治療的中國HCC患者中的預后效果，結果HKLC-9的綜合表現優于BCLC和HKLC-5。HKLC分期能夠選擇分類為BCLC C期的患者接受更為激進的治療方式并獲得更好的預后。

對于惡性腫瘤患者而言，理想分期系統應提供準確的治療指南和預后信息，并將患者分為不同的預后組［19］。由于患者的病因和臨床異質性，在HCC中建立全球通用的分期系統一直是一個挑戰。HCC患者預后受基礎肝病和肝癌的影響，故其分期系統與其他實體瘤不同［20］。腫瘤生長和潛在的肝病會惡化肝功能并直接影響預后。此外，HCC的預后也受到患者一般狀況的影響［21］。

TACE會引起缺血和缺氧，從而誘導血管內皮生長因子的增加，理論上可以促進腫瘤的進展［22］。索拉非尼是一種有效的多激酶抑制劑，主要靶向血管內皮生長因子受體，是晚期HCC的主要治療方法。TACTICS試驗證實了TACE與索拉非尼的協同作用。本研究表明，TACE聯合索拉非尼治療的中國HCC患者，HKLC-9分期的性能優于HKLC-5和BCLC分期。

HKLC分期將TACE的應用范圍擴大到肝內血管浸潤且無肝外轉移的患者，而BCLC分期推薦標準治療方案為以索拉非尼為代表的系統治療。先前的研究表明，三分之二以上的HCC患者死于肝內腫瘤進展或肝衰竭而不是肝外進展［23］。因此，針對肝內病變的TACE治療應該是必要且合理的。另外，索拉非尼對于該類患者的血管侵犯也能起到積極的治療作用。肝內血管浸潤且無肝外轉移的患者可能是這種聯合治療的理想人選。本研究中，患者的OS高于整個BCLC C組的OS。根據BCLC分級系統，HKLC分級系統的優越性對于晚期HCC更為明顯。

本研究入組的人群中，根據HKLC分期，278例患者接受姑息治療，而根據BCLC分期系統，所有入組患者均建議接受姑息治療。前一個隊列的中位OS短于后一個隊列，這表明BCLC的建議相對于HKLC而言是保守的。

本研究存在著一些局限性。首先，是一項回顧性研究，可能導致患者入組偏倚等問題，影響研究結果。后續需要前瞻性研究來進一步探討HKLC和BCLC的適用性和準確性。其次，僅針對接受TACE聯合索拉非尼治療的患者驗證和比較了HKLC和BCLC分期的預測能力和適用性，所以無法比較并確定聯合治療和其他治療方式在HKLC和BCLC分期的適用性。

總之，結合生存鑒別能力、單調性、一致性、校準能力，對于接受TACE聯合索拉非尼治療的中國HCC患者而言，HKLC-9分期優于BCLC分期。