某院超說明書用藥原因分析及對策

宋聰聰 張慧芝 陳耀升 韓露 王靜

作者單位：鄭州市第二人民醫院藥學部，河南 鄭州 450006

超說明書用藥是指藥品在臨床實際使用時與說明書中規定的適應證、用法用量、給藥途徑等不一致，也可以把這種用法稱為“藥品未注冊用法”、“藥品說明書外的用法”[1]。超說明書用藥在各醫院臨床治療中普遍存在，目前國內沒有相關立法，當超說明書用藥引起不良事件時，會引起法律糾紛[2]。而在實際醫療行為中超說明書用藥必不可缺，如何規范、安全的超說明書用藥是一項亟待解決的難題。本研究回顧性分析某院2019年的超說明書用藥情況，為該院規范用藥提供依據。

1 材料與方法

1.1 一般資料隨機抽取該院2019年門急診處方，排除內容不完整的及單獨開具溶媒的處方。通過HIS 系統每月隨機抽取300 張，共計3 600 張，作為調查資料。

1.2 判定方法及標準以藥品說明書為依據，從適應證、用法用量、適宜人群、用藥途徑四個方面進行審核，用藥情況與說明書規定不符的處方即判定為超說明書用藥。對通用名相同，但不同規格或不同廠家的藥品分別按各自包裝中附帶的藥品說明書為判定標準。同一張處方中存在兩種及以上的超說明書用藥類型時均做標記。患者年齡分段標準及藥品分類標準按照歐洲共同體藥物評審委員會（EMEA）推薦的劃分標準，將患者年齡分為嬰幼兒（0～23 個月）、兒童（2～11 歲）、青少年（12～17 歲）、成年（18～59 歲）和老年（60 歲及以上）五個階段。以WHO 的藥品 ATC 分類作為標準對涉及到的藥品進行分類，中藥制劑均歸為中成藥組。

1.3 統計學方法采用SPSS 17.0 記錄以下數據：處方號、科室、患者性別、患者年齡、臨床診斷、用藥信息（包括藥品名稱、劑型、規格、用藥劑量、用藥頻次、用藥途徑、溶媒等），統計超說明書用藥發生率。

2 結果

2.1 超說明書用藥發生率3 600 張處方中，共有用藥記錄7 568 條，男性患者1 832 例，女性患者1 832例，按處方計超說明書用藥發生率為21.61%，按用藥記錄計超說明書發生率為10.89%。見表1。

表1 超說明書用藥發生情況

2.2 超說明書用藥類型將824 條超說明書用藥記錄按超適應證、超用法用量、超適宜人群、用藥途徑進行統計，超用法用量最多為366 條（44.42%），其次為超適應證203 條（24.64%）。見表2。

表2 超說明書用藥類型情況

2.3 不同年齡段的患者超說明書用藥情況本次調查中各年齡段的患者均存在超說明書用藥情況，發生率最高的是兒童，為263 條記錄（20.05%）。見表3。

表3 不同年齡段的患者超說明書用藥情況

2.4 各類藥品超說明書用藥情況該院門急診處方中感覺系統用藥最多2 426 條（32.06%），主要是眼科用藥。而抗腫瘤用藥、中成藥、抗感染用藥超說明書用藥的發生率較高。見表4。

表4 各類藥品超說明書用藥情況

2.5 不同科室超說明書用藥情況超說明書用藥發生率較高的是眼科、兒科、呼吸科。見表5。

表5 不同科室超說明書用藥情況

3 討論

3.1 超用法用量用藥超用法用量涉及到的藥品大多是眼用制劑和中成藥。眼用制劑主要是滴眼頻次與說明書不一致，大部分滴眼劑說明書中都注明可以按需要適當增減滴眼頻次，只有個別藥品明確限定了次數。但是同一種滴眼劑用于治療不同疾病或同一疾病的不同階段時有不同的用法，說明書中可能并未完全收載。例如阿托品眼用凝膠說明書上嚴格標明“一日三次”，但我國急性前葡萄膜炎臨床診療專家共識(2016年)中注明阿托品用于急性前葡萄膜炎的治療，開始時每天1 或2 次，以后根據情況可改為每天1 次或隔天1 次[3]。六銳膠囊、前列解毒膠囊、小金膠囊、甘桔冰梅片、清肝利膽口服液、蘆薈珍珠膠囊等中成藥存在用藥頻次和單次給藥劑量與說明書不符兩種情況。經調查發現，中成藥超用法用量的主要原因是開具處方的醫師大多為西醫專業，認為增加頻次或加大劑量可以盡快發揮藥效。說明書中的用法用量是經過嚴格的安全性和有效性論證的，增加用藥頻次可能會導致患者不良反應增多，對于這種情況應當判定為不合理處方，可通過處方點評進行規范。

3.2 超適應證用藥超適應證用藥中，眼科主要為治療缺血性視神經病變、葡萄膜炎等眼底疾病患者的輔助治療，開具葉酸片、維生素B1 片和甲鈷胺膠囊，視神經炎診斷和治療專家共識（2014年）認為可以使用，為此提供了證據支持[4]。而抗腫瘤藥物用藥記錄的構成比很低（0.29%），但其超說明書用藥發生率最高（68.18%），涉及的藥品是氟尿嘧啶注射液，用于青光眼的治療。青光眼患者術后使用氟尿嘧啶可以抑制濾過通道瘢痕化，提高手術成功率[5]。另外，吡格列酮或二甲雙胍用于治療多囊卵巢綜合征（PCOS）、坦索羅辛用于治療輸尿管結石、纈沙坦用于治療心力衰竭等都有證據支持，且已被收錄在廣東省藥學會2019年6月17日發布的超藥品說明書用藥目錄（2019年版）中[6]。但是，也應警惕不良反應的發生，超說明書用藥目前不受法律保護，極易引起醫療糾紛。例如張紹丹等[7]報道了1例患者結膜下注射氟尿嘧啶后出現軀干和四肢部位紅色皮疹，提示眼科醫生局部應用氟尿嘧啶時，應警惕患者發生全身變態反應。李曉燕等[8]報道了PCOS 患者使用降糖藥后出現了胃腸道不適、頭暈等癥狀，應警惕患者發生低血糖。

3.3 超適宜人群用藥超適宜人群用藥主要集中在兒童患者，在一些醫院的調查中，兒科超說明書用藥的發生率高達53%[9]。藥品說明書中缺少兒童用藥的信息，且目前上市的藥品中很多都沒有兒童劑型，醫生只能根據經驗將成人劑型減量用于兒童患者。治療兒童濕疹時，開具硼酸氧化鋅冰片軟膏，但其說明書(2009年8月27日核準)中“兒童用藥”項下內容為“未進行該項實驗，且無可靠參考文獻”。2020年4月8日，國家藥監局發布了關于修訂含硼酸及硼酸鹽藥品說明書的公告（2020年第50 號），要求硼酸氧化鋅冰片軟膏說明書中“注意事項”項下內容修訂為“避免用于3 歲以下兒童”，“兒童用藥”項下內容修訂為“嬰兒禁用本品”。對于此種超說明書用藥應該進行調整，3 歲以下兒童不再應用。也在此呼吁所有藥品生產企業及時更新藥品說明書，為醫師在兒童安全用藥方面提供更多參考。

3.4 兒童超說明書用藥兒童藥品用量因年齡、體重而異，往往要求按照公斤體重或體表面積計算，準確掌握用法用量的難度遠高于成人患者，造成用法用量超說明書的情況常見[10]。另外說明書有明確規定用于某年齡段，或某年齡以下兒童安全性尚未建立，如一些中成藥、外用制劑等，藥品說明書信息落后于醫學進展，通常有臨床診療指南或其他證據支持其超說明書使用；同時醫師未根據兒童特點選擇兒童專用劑型（溶液劑、顆粒劑、分散片等）是導致兒童超說明書用藥的重要原因。

3.5 超用藥途徑用藥超用藥途徑用藥的現象最多的科室是呼吸科，將地塞米松磷酸鈉注射液、氨溴索注射液或慶大霉素注射液用于霧化吸入給藥，雖然其臨床療效較好，但也需關注用藥后的安全性，導致嚴重的呼吸困難以及惡心等相關的不良事件[11]。將兩種注射劑簡單配伍后并不能達到霧化吸入劑的要求，而且注射劑成分中含有防腐劑可能會引起哮喘發作，霧化吸入療法合理用藥專家共識(2019年版)也指出，醫生應摒棄傳統的“呼三聯”(地塞米松、慶大霉素、α-廉蛋白酶)用藥習慣[12]。其他的超用藥途徑現象有：將氯化鉀注射液口服用于治療低鉀血癥；將氟尿嘧啶注射液外用治療尖銳濕疣；將氯霉素滴眼液用于滴耳。針對臨床需要，應該配備相關的劑型，避免更改用藥途徑。

3.6 不同類別的藥品及不同科室的超說明書用藥超說明書用藥記錄發生率較高的三類藥品是抗腫瘤用藥、中成藥、抗感染用藥。抗腫瘤用藥是由眼科和皮膚科開具，主要為氟尿嘧啶用于治療青光眼（前已經講述）。各個科室也都存在抗感染藥品超說明書使用情況，但最多的是兒科和呼吸科，多為用法用量、適應證的超說明書用藥，有些處方應該判定為不合理處方，在設置處方前置審核時，應當過濾掉。例如診斷為“上呼吸道感染”時開具頭孢丙烯片、阿莫西林克拉維酸鉀片開具為一天三次給藥等。該院超說明書用藥發生率最高的科室是眼科，主要原因有:該院是眼科醫院，眼科患者較多，且涉及到各個年齡段；醫師開具滴眼劑時未嚴格依照說明書中規定的給藥頻次；一些藥品在眼科有特殊用法，而藥品說明書并未完全收載。

綜上所述，不論國內還是國外，超說明書用藥都是一個普遍現象，根本原因是藥品說明書內容的更新滯后于臨床實踐的發展，世界上已有7 個國家對超說明書用藥進行立法，我國目前尚無法律法規對超說明書用藥進行明確規定。有些醫院已經按照《超說明書用藥專家共識》中的建議，對院內的超說明書用藥實施監管[13，14]。

按照上述分析該院應該制定超說明書用藥管理規定，并重點監控超說明書用藥發生率較高的科室。基本流程是：醫師在超說明書用藥前要先提交申請，并提供用藥依據，同時提交用藥后可能出現的風險及應急預案，經藥事管理與藥物治療學委員會和倫理委員會批準并備案后再經處方前置審核系統審核通過，才能使用。并且要求醫師在超說明書用藥時，要向患者或其家屬告知用藥理由、治療方案、預期效果以及可能出現的風險，征得患者及家屬的同意，必要時簽署知情同意書。

超說明書用藥有一定的合理性與必要性，但也會給患者和醫師帶來一定風險。醫師應在無其他藥物可供選擇時，才選擇超說明書用藥，而且應有足夠的證據支持。各醫院都應嚴格管理超說明書用藥，也呼吁藥品企業加大科研和資金投入，提供充足的藥品有效性和安全性證據，及時更新說明書內容，保障用藥安全。