幽門螺桿菌感染與干燥綜合征的相關性

劉婷婷 李艷梅

作者單位：內蒙古醫科大學附屬醫院消化內科，內蒙古 呼和浩特 010050

幽門螺桿菌（Helicobacter pylori，Hp）是很常見的細菌病原體，在1983年被分離出來，此后逐漸被許多專家學者所認識和研究。Hp 是一種微需氧、螺旋形結構、具有鞭毛的革蘭氏陰性桿菌，其主要宿主為人體的胃部。Hp 感染了世界上超過50%的人口，并被世界衛生組織（WHO）列為第一類生物致癌因子[1]，Hp 可以通過人與人之間傳播，也可以由感染者傳播到自然環境中。但目前研究認為，在人際途徑傳播遠較環境暴露途徑傳播感染機會更大。人與人之間的傳播方式主要為糞-口或口-口傳播[2]。Hp 感染后患者若不行根除治療將很難自愈，可能呈持續感染的狀態[3]。

定植機制是Hp 誘導炎癥反應的基礎。脲酶、細菌的特殊形狀、鞭毛運動、黏附素、高鹽飲食在定植機制中發揮著重要作用。Hp 定植到胃上皮細胞后，通過釋放一些效應蛋白和毒素，包括細胞毒素相關基因A（CagA）、空泡毒素A（VacA）等，啟動宿主的固有免疫應答機制，從而促進胃上皮細胞表達抗菌和促炎因子，如白細胞介素-8（IL-8），導致宿主細胞損傷[4，5]。有大量數據證明，Hp 感染是胃腸道疾病如慢性胃炎、消化性潰瘍（Peptic ulcer disease，PUD）、胃黏膜相關組織（MALT）淋巴瘤、胃癌等的主要病因。1994年開始，越來越多的研究證實了Hp 感染與其他系統疾病，如自身免疫性疾病（Autoimmune diseases，AD）、心腦血管系統疾病、內分泌系統疾病、皮膚病等也有一定的關聯[6～9]。所以，Hp 感染不容忽視，我們有必要更深入地了解Hp 與各種疾病之間的關系，可能將為諸多疾病的治療提供新思路。本研究就Hp 感染與AD 中的干燥綜合征（Sjogren's syndrome，SS）之間的相關性進行綜述。

1 Hp 與AD

AD 的確切病因尚不清楚，一般認為，遺傳易感個體暴露于某些環境因素，如細菌和病毒感染或化學品暴露，可能是啟動自身免疫過程的催化劑[10]。由于Hp 的獨特屬性，如在宿主環境中的長期生存、全球流行及其與宿主免疫系統復雜的相互作用，成為最常被研究的感染因子之一，也被認為是引發自身免疫反應的啟動因子。有研究提出了各種機制來解釋Hp 感染的腸外表現，包括:分子擬態、內皮細胞損傷、微嵌合體和超抗原[11]。Hp 在胃黏膜的持續存在導致慢性免疫系統激活，持續的細胞因子信號傳導，中性粒細胞、巨噬細胞、淋巴細胞浸潤胃黏膜，以及抗體和效應T 細胞的產生[12]。Hp 感染通常表現為慢性持續性感染,并激活了自身免疫性炎癥反應[13]。在Hp 感染的早期，常誘發急性多形核白細胞浸潤胃黏膜層，而之后這些急性炎性細胞則被單核細胞所替代，從而轉化為慢性炎癥的反應過程。浸潤于胃黏膜局部的單核細胞可產生特定的促炎細胞因子，后者可以隨血循環作用于身體不同部位的組織和器官[14]。

溫鴻雁等[15]報道在AD 患者感染Hp 時，機體面臨著T 淋巴細胞亞群的失衡，即AD 患者外周血CD8+T 淋巴細胞含量與非AD 患者及健康對照組比較顯著減少，但CD4+/CD8+比率卻明顯升高，結論表明抑制性T 淋巴細胞數量顯著減少，其功能相對不足，而輔助性T 淋巴細胞數量則相對增多，以致其功能也相對亢進，這將導致T 淋巴細胞的免疫調節功能失衡，進而導致細胞免疫性損害；同時引起了B 淋巴細胞的功能亢進，并同時形成了大量的自身抗體。而Hp 與B 淋巴細胞之間的作用主要使得B-1 細胞(一種B 淋巴細胞亞群)不受控制的生長和增殖，這些細胞產生多反應性和自身反應性特異性免疫球蛋白M（IgM）和特異性免疫球蛋白G3（IgG3）抗體[16]。

Yamanishi 等[9]的研究證明了純化的Hp 脲酶具有強烈的刺激含免疫球蛋白的B 淋巴細胞能力，特別是先天B-1 細胞。在純化的Hp 脲酶刺激的B 淋巴細胞培養上清液中，各種B-1 細胞相關的自身反應性抗體，如IgM 型類風濕因子、抗雙鏈DNA（抗-ssDNA）抗體、抗磷脂酰膽堿（抗-PC）抗體以及IgG3 的活性產生。這些發現表明，Hp 的成分特別是其脲酶，可能是通過激活B-1 細胞產生自動反應抗體引發各種AD 的關鍵因素之一。病原體和宿主免疫之間持續、復雜的相互作用可能導致免疫失調和易感患者自身免疫性疾病的發展[10]。

到目前為止，對Hp 感染在AD 的潛在作用機制的研究較少。柳貴梅等[17]采用14C 尿素呼氣試驗同時對221 例AD 患者以及100 例健康者進行Hp 感染情況的檢測，根據結果分為Hp（+）組和Hp（-）組，對所有AD 患者進行血沉（ESR）、C 反應蛋白（CRP）檢測。結果表明：類風濕性關節炎（RA）組、強直性脊柱炎（AS）組、原發性干燥綜合征（primary Sjogren's syndrome,pSS）組中Hp 陽性率較對照組高（67.33% vs 36.00%，58.14% vs 36.00%，57.69% vs 36.00%，P＜0.05），而系統性紅斑狼瘡（SLE）組、多發性肌炎/皮肌炎（PM/DM）組中Hp 陽性率與對照組之間無明顯差異（39.29% vs 36.00%，34.78% vs 36.00%，P＞0.05）；RA、SLE、PM/DM、AS、pSS 患者中，Hp（+）組的ESR、CRP 水平較Hp（-）組高。表明Hp 感染可能和AD，尤其是RA、AS 及pSS 有關。

2 Hp 與SS

有研究表明，SS 患者較其他AD 患者更易感染Hp[18]。SS 是一類以淋巴細胞浸潤外分泌腺為主要特點的常見的系統性AD，其主要臨床表現為口干、眼干、疲乏、關節酸痛和紫癜樣皮疹等。若SS 單獨發病稱之為pSS，而合并另一種系統性AD 時則為繼發性干燥綜合征(Secondary Sjogren's syndrome，sSS)。SS 的病因與發病機制尚不清楚。目前研究人員認為或與遺傳性、感染及環境等諸多因素相關。自身免疫性反應可能為SS 的主要發病機制，外周血中T 淋巴細胞數量下降、B 淋巴細胞過度增生則為pSS 的主要免疫學異常特征。異常生長的B 淋巴細胞迅速分化，形成大量的免疫球蛋白和自身抗體。此外，許多細胞因子與炎癥介質相互作用引起外分泌腺的破壞。其主要病理特征表現為唾液腺和淚腺等外分泌腺體間質內被大量淋巴組織浸潤，而伴有上皮細胞萎縮的損害。SS 可在任意年齡段出現，但女性患者明顯多于男性，好發年齡一般在30～60 歲，我國大陸pSS 的發生率約為0.29%～0.77%[19]。

為了探究Hp 感染和SS 之間可能的相關性，許多學者調查了這些患者中Hp 及其相關抗體的關系。Showji 等[20]研究發現，SS 患者的抗Hp 血清抗體平均滴度明顯高于SLE 及RA 患者。然而，Theander 等[21]對來自瑞典的164 例pSS 患者進行的一項更大規模的研究顯示，與對照組相比，Hp 感染血清流行率并不高，且Hp 感染血清陽性與唇活檢中自身抗體的存在或異常病灶評分(炎癥的一種衡量標準)無關。Sorrentino 等[22]研究發現SS 患者胃炎與Hp 感染相關，且Hp 感染率與普通人群相似，CagA 抗體和抗胃自身抗體陽性率與對照組也沒有差異。

El Miedany 等[23]為確定SS 患者中是否存在與Hp 感染相關的臨床標記物及其對治療這類患者的意義，分別研究了以下4 組：第1 組，pSS 患者36 例；第2 組，sSS 患者31 例；第3 組，46 例患有各種AD但未出現SS 癥狀的患者；第4 組，64 例健康對照者。對每例SS 患者進行臨床評估并給出疾病表現評分，用酶聯免疫吸附試驗檢測血清抗Hp 抗體。結果：第1 組（80.6%）和第2 組（71.0%）SS 患者的Hp 感染率和平均滴度明顯高于第3 組（60.9%）和第4 組（56.3%）（P＜0.01），SS 患者Hp 感染與年齡、病程、疾病狀態總評分和CRP 有顯著相關性。結論：與其他AD 相比，SS 患者更容易感染Hp，在SS 患者中，Hp 血清抗體滴度與疾病活動指數、年齡、病程和CRP 水平相關。

Aragona 等[24]因為Hp 與人熱休克蛋白（HSP）具有高度的序列同源性，他們假設Hp 感染可能引發對其HSP 的自身免疫反應，提出了Hp 產生的熱休克蛋白60（HSP60）在SS 發病機制中可能發揮作用。調查了SS 患者血清中針對Hp 的抗體及其特異性HSP60 的患病率，HSP60 在pSS 和sSS 免疫反應發展中的假設作用似乎與Hp 感染的流行率密切相關。然而Kalabay 等[25]研究表明Hp 感染與高水平的分枝桿菌熱休克蛋白65（HSP65）抗體有關，但與人HSP60 抗體無關。Saghafi 等[26]測定43 例符合國際標準的SS 患者和95 名健康受試者的血清自身反應性特異性免疫球蛋白A(IgA)和IgM 抗Hp抗體水平，結果顯示：IgA 和IgM 抗Hp 抗體水平在SS 患者中顯著高于對照組，年齡與Hp 感染呈正相關。結論：與正常人群相比，SS 患者的 Hp 感染率更高，建議根除Hp，尤其是老年SS 患者。

Hp 感染后可以引起輔助性T 細胞1（Th1）反應，從而產生白細胞介素-2（IL-2）和γ 干擾素（IFN-γ）。SS 患者在淚腺中產生了大量的IL-2，而正常人缺乏IL-2，表明IL-2 在淚腺組織的病變中可以起到主要功能，它或是引起淚腺細胞變性的主要因素之一[27]。SS 患者的唾液腺中浸潤著大量漿細胞樣樹突狀細胞（Plasmacytoid dendritic cells，pDC），pDC 主要分泌IFN-γ，而在SS 患者的外周血及唾液腺中IFN-γ 可誘導基因過度表達[28]。

Iwai 等[29]在對1 例60 歲日本女性SS 患者的研究中發現，當Hp 被根除后其腮腺MALT 淋巴瘤消退。雖然SS 和Hp 感染是MALT 淋巴瘤發展的危險因素，但對于其是否存在因果關系尚不清楚。到目前為止，還沒有直接證據表明SS 和Hp 感染共存會導致MALT 淋巴瘤的發病率升高[10]。

pSS 血液系統受累的總患病率為10%～24%，包括白細胞數降低、血小板下降，其中個別患者甚至還會發生重度血小板降低，這一類患者病情較重，因此治療過程相當困難，自身免疫性原因在pSS 所致血小板數量降低的發病機制中占有主導作用[30]。1998年Gasbarin 等[31]指出Hp 感染與自身免疫性血小板減少的發生相關，當Hp 感染被根除后血小板降低得到改善。目前，Hp 感染導致pSS 血小板降低的機制尚不明確。Kurata 等[32]認為Hp 可能與血小板的某種抗原成分之間存在交叉性，Hp 感染后誘導機體某些成分轉化為血小板的交叉抗原，并被機體免疫系統所識別。劉利鵬等[33]的研究也證實，抗Hp 感染治療后，pSS 患者合并血小板降低情況得到一定改善，Hp 感染也可能參與了pSS 患者血小板降低的產生。朱勇等[34]的調查結果表明：24.18%的pSS 患者出現血小板降低，其中，抗Hp抗體呈陽性的pSS 患者血小板計數水平明顯低于抗Hp 抗體陰性的pSS 患者，而抗Hp 抗體陽性與陰性的pSS 患者相比，血小板降低的發生率并無明顯差異，表明Hp 感染可能在pSS 患者血小板降低的發生機制中發揮作用，而不是pSS 患者血小板降低發生的決定性原因。

然而，Lin 等[35]一項納入79 181 例患者的研究，比較了Hp 感染治療對AD 及炎癥性腸病（IBD）風險的影響，發現接受Hp 根除治療，發生SLE、RA、SS 等AD 及IBD 的風險顯著增加。

3 結論

目前，對于SS 的發病機制尚不明確，可能為多種因素共同作用、相互影響產生的結果，其中，Hp感染可能是其影響因素之一。雖然Hp 感染可以誘導炎癥和激活宿主免疫，但Hp 在SS 發展中起作用的證據是不確定的。根除Hp 治療能否改善SS 患者消化道外的臨床癥狀還需要進一步進行大樣本、多中心、且嚴格控制干擾因素的調查。更深入地探討Hp 感染與SS 的關聯對于指導臨床治療意義較大，有利于探究SS 及其他AD 的病因，并可能對更有效地控制患者的疾病活動具有重要意義。