青光眼患者眼動的研究進展

董亞彬，王大江

1 解放軍總醫院第三醫學中心 眼科醫學部，北京 100039；2 南開大學醫學院，天津 300071

青光眼是全球范圍內致盲的主要眼病之一，可導致進行性、不可逆的視野喪失[1-2]，從而使患者活動能力受限。眼球運動在人體運動過程中起著非常重要的作用，包括青光眼在內的各種視神經疾病會影響正常的眼球運動[3]。已發表的研究二者關系的文獻表明，青光眼患者的眼動和視覺探索行為已經發生改變(如注視時間、掃視頻率和幅度等)[3-8]。與正常視力對照者相比，青光眼患者單眼在一個掃視運動中同時提取中心和周邊視野信息的能力已經明顯降低[9-10]。本文對青光眼和眼動模式的相關理論以及探索二者關系的研究方法和結果進行總結，探究典型和更具概括意義的眼動模式以及可行的補償模式，并為后期設計青光眼視覺康復訓練和應對策略提供基礎。

1 青光眼與眼動的關系

1.1眼動及其研究意義 眼球運動包括注視與掃視。注視可以反映個體自發保持凝視一個視覺刺激的能力，從而反映認知控制[11]。掃視是快速的眼球運動(人體可以做出的最快的運動，高速掃視每秒可將視線移動約3次)[12]，可使視覺刺激被注視并成為注意力的目標。眼動在日常活動中的重要性在于，它將眼球注視和注意力引向視覺場景中與任務相關的重要區域，以指導完成后續的動作[13]。同時，眼球運動系統為大腦和行為建立聯系提供了一個獨特的模型。眼球運動任務具有極強的可改變性，已廣泛應用于健康人群中，以研究高級認知過程的大腦基礎，如記憶、計劃、期望和閱讀[11]。

1.2眼動與視野分配、注意力的關系 眼動的結果是連續的眼球運動將視網膜中心凹帶到由周邊視野選擇的位置[14]。對場景中局部(細節)和全局(形式和空間關系)信息的鑒別分別優先由中心視野和周邊視野來處理[15]，在功能上，周邊視野用于探索場景，而中心視野用于循序分析感興趣區域[16]。掃視將感興趣區域從低分辨率的周邊視野帶入中心凹以進行更仔細的檢查[12]，并在下一個注視過程中完成以下兩項任務：分析細粒度的中心凹信息以識別對象和細節，并分析粗粒度的周邊信息以在感興趣的競爭區域中選擇下一個掃視目標。從掃視向注視轉變的過程——視覺固定，即抵抗眼球運動以保持中心凹注視一個靜止的視覺刺激的能力，是眼球追蹤運動的一部分，是一個主動的過程。它在保持注意力集中和抑制不適當的眼球運動方面起著重要作用[11]，是驅動注意力轉移的過程。

1.3青光眼對眼動的影響 青光眼可能從兩方面對眼動模式產生影響：一是青光眼導致視野缺損從而引起的眼動代償改變；二是青光眼本身作為一種神經退行性病變導致眼動改變。

青光眼是保留中心凹視力的典型疾病，進行性視神經病變導致周邊視野喪失[17]。在臨床中，青光眼患者經常報告視覺搜索任務有困難[18]，可能是因為青光眼患者缺乏可用的周邊信息。盡管周邊視野分辨率較低，但其提供了關于環境的關鍵的寬視野信息[19-20]。周邊視野提供的粗粒度編碼帶來了功能上的好處(如更快的閱讀速度[21])，并用于引導眼動中的掃視，將目標帶入中心凹進行高分辨率檢查。在視覺搜索任務中可以重復這樣的過程，直到找到所需的目標[14]。

眼球運動的控制涉及廣泛的大腦區域網絡，從腦干到新皮質[21]。因此，神經退行性過程對眼球運動改變的影響都很明顯。Cerulli等[22]發現原發性開角型青光眼(primary open-angle glaucoma，POAG)患者的眼球運動變化甚至從青光眼的最早階段就已存在，可以謹慎地假設在POAG患者中觀察到的眼動模式異常是神經退行性過程的結果，該過程涉及負責視覺處理和控制眼球運動的中央視覺通路。研究表明，青光眼相關的神經退行性變也延伸到視覺系統的中心區域。在晚期青光眼患者中觀察到中央視覺通路結構的病變[23]，臨床數據表明，青光眼患者的軸突損傷從視神經延伸到后視路，許多研究者也提出POAG可能是僅部分依賴于眼部危險因素的中樞神經系統退行性疾病[24-25]。

2 青光眼患者的異常眼動模式

目前的研究多集中于青光眼患者在不同任務環境下的眼動模式，任務形式主要包括視覺搜索、閱讀、駕駛、行走等日常基本活動。

2.1固定頭位下的視覺搜索任務與掃視 青光眼已被證明可導致許多日常任務中的障礙。視覺搜索是一項高度動態的任務，可以細分為三個時間階段[16]：1)起始階段是試驗開始時第一次注視的持續時間，代表處理場景要點的時段；2)隨后為掃描階段，受試者探索場景尋找預先確定的目標對象，該階段以注視目標對象結束；3)對目標的驗證階段，這是目標識別的最后一個階段，通常通過注視來完成。David等[16]假設掃描階段是由探索驅動的，因此主要表現為短注視和長掃視，而驗證階段反映中心凹對精細信息的處理，需要更長的注視和更短的掃視。

Asfaw等[6]在計算機上展示一系列自然景色圖片，讓雙眼均有不同程度視野缺損的青光眼患者分別用單眼進行觀察，記錄單眼的眼球運動，測量指標包括常規掃視幅度、注視次數、注視持續時間及他們推導出的新指標——掃視反轉率(助于理解掃視路徑的時間動態)。結果顯示，視野缺損更嚴重眼的掃視幅度降低(-13%，P=0.012)、掃視反轉率增加(+16%，P=0.018)，這很可能是青光眼患者視野受限的結果，他們在缺乏周邊視野線索的情況下，選擇將視線返回至圖像中的某些部分重新觀察以獲得更多信息。增加的掃視反轉率可能代表了一種對視野缺損的適應性策略。

Tatham等[26]在對青光眼患者與對照者進行標準自動視野檢查和眼動追蹤式視野檢查對比中，發現青光眼患者的掃視速度明顯下降(P=0.009)、掃視精確度降低(P=0.006)，兩者均與青光眼視野缺損的嚴重程度相關；但Crabb等[27]在一組青光眼患者在駕駛員的角度拍攝的交通場景視頻中發現危險時的眼動，患者組相比對照組產生更多的掃視(P＜0.001；平均增長的95%CI：9.2% ～ 22.4%)。

Najjar等[28]認為，代償性眼動行為可能不是導致POAG異常眼動的唯一機制，當視覺目標顯示在POAG患者未受損的視野區域時，也會出現過度眼球掃視的情況。為減少視野缺失作為潛在混雜因素對眼動行為的影響，該研究早期未檢測到明顯青光眼視野喪失的POAG患者的掃視眼動特征，使用紅外眼動儀測量視覺引導的水平朝向掃視和反掃視(遠離目標、而非看向目標，需要抑制具有優勢的掃視反應并產生內源性反應)[11,29]，比較患者組與健康對照組兩組間朝向掃視的延遲、平均速度和峰值速度、振幅和反掃視任務中的錯誤百分比。與對照組相比，在所有振幅的周邊視野目標呈現中，POAG患者均表現出掃視平均速度的降低(平均降低35.3°/s，F[1,30]=5.39，P=0.03)、掃視的運動范圍不足、幅度降低，以及更多的反掃視錯誤。

2.2頭位不固定的閱讀和模擬駕駛任務 閱讀是一個融合視覺、詞匯語義、語音的復雜過程。必須調整眼球運動，以便以與理解力兼容的速率提取空間分布的視覺數據[30]。Murata等[31]用眼動追蹤系統測量受試者每100個字符的閱讀持續時間、注視次數和平均注視持續時間，并將其與Humphrey視野檢查中的平均偏差和視野指數進行比較。患者組與對照組的對比顯示，兩組間平均注視持續時間比較，差異有統計學意義(患者組233.4 ms，對照組215.7 ms；P=0.010)，青光眼患者的視野缺損影響閱讀表現。

Burton等[32]探討晚期青光眼視野缺損患者和正常視力人群的感知廣度、閱讀速度與眼動的關系，在計算機上使用短文本段落測試閱讀速度并結合眼動追蹤。從實驗中繪制和分析掃視路徑，以獲得“感知跨度”(每次掃視讀取的字母總數)和“文本飽和度”(第一次和最后一次注視之間文本行上的距離)。在呈現單個單詞的詞匯決策任務中，測量另一種稱為“掃視頻率”(為了閱讀單個單詞而進行的掃視總數)的眼動度量。結果顯示，患者組總掃視次數高于對照組(P=0.04)，兩組人群的感知范圍與閱讀速度之間均表現出顯著的線性相關(患者組R2=0.42、P=0.004，對照組R2=0.56、P＜0.001)，青光眼患者在任務期間的掃視頻率與閱讀速度之間也呈現出線性關聯(R2=0.42)，且表現出比對照組更高的平均文本飽和度，這可能是由于持續閱讀困難而在閱讀過程中顯示出更高的文本行飽和度。

Cerulli等[22]選擇早、中期原發性開角型青光眼患者與正常視力對照者，使用Microperimeter Nidek MP1進行閱讀測試，同時記錄沿水平軸和垂直軸的最大(Xmax和Ymax)和最小(Xmin和Ymin)眼球運動值以及平均眼動速度。患者組與對照組的Xmax和Ymax眼球運動值比較，差異有統計學意義(分別為4.75 ± 2.57vs3.38 ± 0.67，P=0.003；4.39 ± 1.43vs3.34 ± 0.52，P＜0.001)。POAG患者的Xmax和Ymax眼球運動值顯著增加，這與Burton等研究得出的“平均文本飽和度升高”結論相似。視覺跨度越小，閱讀速度越慢，由此我們可以假設，青光眼患者為提高閱讀表現補償性地增加掃視頻率和掃視幅度。

關于青光眼患者的駕駛表現，盡管有報道稱青光眼患者對危險的檢測能力降低[7-33]，但這種影響背后的機制尚不清楚。關于老年青光眼駕駛員眼動的研究結果有限且相互矛盾。

Lee等為探究老年青光眼駕駛員碰撞概率升高的潛在機制，設置了兩種實驗室測試任務，同時進行眼動追蹤。1)危險感知測試包含從駕駛員角度錄制的一系列現實交通視頻，受試者對視頻中出現的道路危險做出響應，評估他們在危險探測任務中的眼動模式和視覺功能指標并測定危險響應時間。與對照組相比，青光眼組受試者的危險響應時間、對危險的首次注視時間有所延遲，掃視范圍更小，較大的掃視范圍與更快的危險響應相關。由此可推斷，青光眼組中更大范圍的掃視與更快的危險響應時間之間的關聯可能是一種補償行為。2)Drive Safe(一種旨在預測駕駛適應性的幻燈片識別測試)探索青光眼老年駕駛員與正常視力對照組的視覺搜索行為，該測試簡短展示靜態的真實世界駕駛場景，受試者在每幅圖像中報告道路使用者(行人、自行車、車輛)的類型、位置和行進方向，評價分數是正確報告項目的總數[34]。與對照組相比，青光眼駕駛員的駕駛安全評分明顯更差(P=0.03)，對道路使用者的注視時間更短(P＜0.001)，且表現出更小的掃視范圍(P=0.02)。對于所有受試者，更長的對道路使用者的注視時間(P＜0.001)是與更好的Drive Safe分數關系最密切的眼動措施，即意味著帶來更好的任務表現。

在現實中的封閉道路上，Lee等[7]測試青光眼患者與正常視力對照者的駕駛表現(衡量標準包括避開危險、識別路標、跨車道時間)，通過測量眼球運動，他們發現青光眼組的駕駛評分顯著降低(P=0.026)，比對照組表現出更大的掃視幅度(P＜0.001)，且增大的掃視范圍能夠提高青光眼組的駕駛分數(P=0.001)。這樣的關聯同樣說明眼動模式的改變可能有助于提升駕駛安全性。

以上研究得到的一些共性結論是，視野受損的青光眼患者在單純依靠眼動(頭位固定)進行視覺目標搜索時，趨向于進行頻率更小、速度更低、反應時間更長的掃視，導致任務表現普遍弱于正常對照組。這些異常可能表明皮質和皮質下的掃視調節異常，是閾下視覺障礙的基礎或廣泛的疾病相關性神經退行性變結果[28]。Schuett等[35]將模擬偏盲技術應用于健康受試者，研究在未經指導的閱讀或視覺搜索任務中，受試者的眼球運動對這種純粹的視野缺損的適應是否具有特異性。他們的研究結果證明，這些眼動的可改變性與任務相關，對視野缺損的有效眼動適應具有高度特異性和任務依賴性。

2.3運動狀態下的異常眼動模式 在現實生活中行動時，人們需要眼球和(或)頭部運動來改變視線。視覺通常負責提供步行過程中所必需的環境信息，以將腳引導到安全位置。精確的腳部放置對于適應不同的地形并避開物體是必不可少的[36]。在有移動障礙的環境中(如有行人)，人們通常會更頻繁地看向發生碰撞可能性更高的人，但不需要連續注視這些目標就可避免碰撞，因為成年人和兒童都可只通過間歇性注視就能成功地在混亂的環境中導航，這突出周邊視野對導航的重要性[37]。

周邊視野的功能之一就是使環境中的物體很容易通過眼球運動被檢測到，并且很容易被注視[38]。周邊視野缺失會損害人對空間的學習和導航，并可能改變人在視覺上對環境進行采樣的方式。Miller等[39]設置實驗、測試以下假設：青光眼患者在基于精確度的步行任務中(特別是在雙重任務情況下)，注視與腳步放置的時空配合發生變化，并導致腳的放置準確性降低。實驗選取青光眼患者和正常視力對照者執行精確的步行任務，在以下3種情況下步行至地面上4個目標的中心：1)僅有步行目標；2)步行的同時倒數來模擬對話；3)步行的同時執行一個視覺搜索任務，以模擬定位地標的任務。實驗量化了相對于目標的腳步放置誤差和誤差變異性，以及配合腳步放置的掃視和注視時間。與對照組相比，青光眼患者在僅有目標和加上倒數任務這兩種情況中均提前觀察接下來的步行目標，并且在所有情況下都將目光更快地從當前的步行目標移開。與正常人相比，青光眼患者的腳步位置誤差增加，腳步位置誤差的變異性也增加，在倒數任務下表現尤為明顯。

Lajoie等[37]進行相似的實驗，并在行走環境中設置一連串不規則間隔的直立障礙物，他們量化注視模式和障礙物接觸的數量。結果顯示，與對照組相比，青光眼患者的視線更接近自身當前位置，同時將很大比例(在數量和持續時間方面)的注視導向障礙物，但仍有大部分青光眼患者碰到障礙物。多重任務導致兩組的注視行為發生變化，且青光眼患者的障礙物觸碰大量增加。

以上研究結果表明在運動狀態下，青光眼患者趨于進行更多的注視和更少的掃視，注視轉移相比正常視力者更提前于肢體移動，注視點更靠近自身等。從更深層面看，青光眼嚴重了破壞注視-腳位的協調能力，并且在步行過程中需要精確度時導致腳部位置的準確性降低。這可能增加青光眼患者跌倒的風險[32]。青光眼患者在越過一系列障礙時會改變注視方式，并增加發生碰撞的可能性。這種情況下的多任務處理會加劇這些變化[37]。

由于補償性眼動模式是高度特定的并且與特定任務有內在聯系，不同研究的結果與實驗具體設計相關，并不能完全反映個體在其他日常活動中的眼動行為。這也可能與納入患者數量和納入的青光眼受試者的特征不同有關。因此對青光眼患者的異常眼動模式仍有必要進行更多研究。

3 眼動測量技術的進展

評估青光眼視野損失和潛在補償策略對現實世界影響的一種方法是評估日常活動中的視覺搜索和掃視，從而更好地理解視覺功能與日常能力之間的聯系，并為設計用于改善日常功能的訓練策略以及開發用于臨床環境的評估工具提供基礎[40]。而眼動追蹤分析可提供有關外顯注意的信息，這也是幫助我們理解日常活動中視覺搜索和掃視行為的關鍵技術。本文回顧的眼動模式研究中應用多種臺式、便攜式眼動儀及虛擬現實(virtual reality，VR)聯合眼動儀[41]。另外，眼動追蹤視野測量也可能有助于檢測青光眼，有研究已使用帶有檢測眼動的視野計和可追蹤眼動的VR設備評估視野缺損[42-43]，能提供更好的受試者檢測體驗，但需更大樣本量來分析其敏感度和特異性。

4 結語

由于青光眼患者在日常活動中反映出的行為障礙及青光眼的視野缺損最終可能致盲，因此不同視覺條件的青光眼患者的眼動模式逐漸引起研究者的關注。盡管青光眼與眼動的關聯尚無一個廣泛適用的確切結論，但隨著眼動測量技術的發展及與其他視覺呈現技術的聯合，研究與應用前景值得期待。