肝豆狀核變性患者不同中醫證型相關指標的變化比較

黃 鵬 董 婷 李 祥 汪 瀚 汪美霞 楊文明▲

1.安徽中醫藥大學第一附屬醫院腦病三科，安徽合肥 230031；2.新安醫學教育部重點實驗室，安徽合肥 230038

肝豆狀核變性（hepatolenticular degeneration，HLD）又稱Wilson 病，是一種以銅代謝障礙為特征的常染色體隱性遺傳疾病，銅離子在HLD 患者的肝、腦、角膜、腎等組織中沉積[1-2]，以肝臟和大腦豆狀核等部位最為常見，患者可表現出肝腎功能異常、神經系統障礙、精神異常和角膜K-F 環[3]。根據HLD 的臨床表現，中醫學通常將其歸為“鼓脹”“痙證”“顫振”“肝風”等范疇[4]。辨證論治是中醫學治療的原則和特色，中醫證型的客觀化研究對于進一步規范中醫辨證論治、提高臨床療效都具有重要意義[5]。本研究對100 例HLD患者進行中醫辨證分型，同時收集其血常規、凝血功能、肝功能檢查結果進行分析比較。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2018 年1 月至2021 年3 月安徽中醫藥大學第一附屬醫院（以下簡稱“我院”）收治的100 例HLD 患者的病歷資料。其中男54 例，女46 例；年齡5～55 歲，平均（22.28±13.39）歲。本研究經我院倫理委員會審核。所有患者均知情，并簽署知情同意書。納入標準：①均符合《肝豆狀核變性的診斷與治療指南》[6]中的相關診斷標準；②參照《22 個專業95 個病種中醫臨床路徑》[7]中HLD 的臨床路徑進行辨證分型，其中濕熱內蘊證44 例，痰瘀互結證34 例，肝腎陰虛證10 例，脾腎陽虛證12 例；③在我院完成血常規、凝血功能、肝腎功能檢查。排除標準：①病毒性肝炎、自身免疫性肝炎、酒精性肝炎等其他原因導致的肝臟疾??；②其他原因導致的精神障礙；③病歷資料不全。

1.2 觀察指標

所有患者在入院后采集空腹靜脈血檢測下述指標。①血常規：白細胞（white blood cell，WBC）計數、中性粒細胞（neutrophil，NEUT）計數、淋巴細胞（lymphocyte，LYMPH）計數、紅細胞（red blood cell，RBC）計數、血紅蛋白（hemoglobin，Hb）、血小板（platelet，PLT）計數。②凝血功能：凝血酶原時間（prothrombin time，PT）、活化部分凝血活酶時間（activated partial thromboplastin time，APTT）、凝血酶時間（thrombin time，TT）、纖維蛋白原（fibrinogen，FIB）。③肝功能：天冬氨酸氨基轉移酶（aspartic transaminase，AST）、丙氨酸氨基轉移酶（alanine aminotransferase，ALT）、白蛋白（albumin，ALB）、總膽紅素（total bilirubin，TBil）。分析比較不同中醫證型患者血常規、凝血功能、肝功能中的各項指標。

1.3 統計學方法

采用SPSS 21.0 軟件進行統計學分析，符合正態分布的計量資料采用（）表示，多組比較采用方差分析，兩兩比較采用LSD-t 檢驗進行。以P ＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 不同中醫證型血常規比較

脾腎陽虛證的WBC、NEUT、LYMPH、RBC、Hb 和PLT 水平均明顯低于濕熱內蘊證、痰瘀互結證和肝腎陰虛證，差異有統計學意義（P ＜0.05）。見表1。

表1 不同中醫證型血常規比較（）

表1 不同中醫證型血常規比較（）

注與濕熱內蘊證比較，aP ＜0.05；與痰瘀互結證比較，bP ＜0.05；與肝腎陰虛證比較，cP ＜0.05。WBC：白細胞；NEUT：中性粒細胞；LYMPH：淋巴細胞；RBC：紅細胞；Hb：血紅蛋白；PLT：血小板

2.2 不同中醫證型凝血功能比較

脾腎陽虛證的APTT、PT、TT 均明顯長于濕熱內蘊證、痰瘀互結證和肝腎陰虛證，FIB 水平明顯低于濕熱內蘊證、痰瘀互結證和肝腎陰虛證，差異有統計學意義（P ＜0.05）。見表2。

表2 不同中醫證型凝血功能比較（）

表2 不同中醫證型凝血功能比較（）

注與濕熱內蘊證比較，aP ＜0.05；與痰瘀互結證比較，bP ＜0.05；與肝腎陰虛證比較，cP ＜0.05。PT：凝血酶原時間；APTT：活化部分凝血活酶時間；TT：凝血酶時間；FIB：纖維蛋白原

2.3 不同中醫證型肝功能比較

痰瘀互結證、脾腎陽虛證的AST、ALT、TBil 水平明顯高于濕熱內蘊證、肝腎陰虛證，痰瘀互結證、脾腎陽虛證的ALB 水平明顯低于濕熱內蘊證、肝腎陰虛證，差異有統計學意義（P ＜0.05）。與痰瘀互結證比較，脾腎陽虛證的ALB 水平明顯降低，TBil 水平明顯升高，差異有統計學意義（P ＜0.05）。見表3。

表3 不同中醫證型肝功能比較（）

表3 不同中醫證型肝功能比較（）

注與濕熱內蘊證比較，aP ＜0.05；與痰瘀互結證比較，bP ＜0.05；與肝腎陰虛證比較，cP ＜0.05。AST：天冬氨酸氨基轉移酶；ALT：丙氨酸氨基轉移酶；ALB：白蛋白；TBil：總膽紅素

3 討論

HLD 是由于13 號染色體（13q14.3）上的ATP7B發生基因突變導致其編碼P 型轉運ATP 酶減少[8-10]，導致血漿銅藍蛋白降低，經膽道排泄的銅離子明顯減少，銅沉淀于肝臟、腦、腎臟、眼角膜等器官，進而引發相關臨床癥狀[11-12]，屬于常染色體隱性遺傳性疾病。西醫學上，HLD 主要使用金屬絡合劑以延緩、阻止腸道對銅的吸收，或采用促進排銅的藥物使銅快速排出體內[13-14]。盡管能夠在短時間內快速緩解和改善神經系統及其他相關癥狀，但上述治療方案具有極為明顯的毒副作用，治療期間患者往往皮膚過敏、胃腸道反應、肝腎損傷、自發性出血、過絡合綜合征等不良反應的發生率較高，且需要終生服藥，費用較高，患者依從性較差[15-17]。

中醫學上，HLD 屬于“鼓脹”“痙證”“顫振”“肝風”范疇，其發病機制與銅毒內聚、夾雜痰淤、上擾腦絡、蒙蔽清陽、氣機受阻有關[18-19]。另外，銅毒導致肝腎脾臟受損，臟腑受累，濕熱內生，蘊久化風，陽亢氣逆，肝失疏泄[20-21]。針對HLD 的上述征象，中醫學主要利用辨證論治的觀點對其進行對癥治療，提高中醫辨證論治水平對于進一步提升臨床療效具有重要意義。

由于該病屬于罕見病種，歷來缺乏統一的中醫辨證標準，導致該病的辨證分型比較雜亂[22-23]。本研究納入的100 例HLD 患者，其中濕熱內蘊證44 例，痰瘀互結證34 例，肝腎陰虛證10 例，脾腎陽虛證12 例。對其血常規和凝血功能檢查結果進行分析，脾腎陽虛證的WBC、NEUT、LYMPH、RBC、Hb 和PLT 水平均明顯低于濕熱內蘊證、痰瘀互結證和肝腎陰虛證。痰瘀互結證和脾腎陽虛證的AST、ALT 水平高于濕熱內蘊證和肝腎陰虛證?；颊逜LB 水平在濕熱內蘊證和肝腎陰虛證、痰瘀互結證、脾腎陽虛證中降低?；颊逿Bil 水平在濕熱內蘊證和肝腎陰虛證、痰瘀互結證、脾腎陽虛證中增高。分析原因，可能是痰瘀互結證、脾腎陽虛證患者由于肝硬化程度較重、脾功能亢進等因素導致其血常規、凝血功能、肝功能檢查結果出現異常[24-25]。從西醫學角度出發，HLD 患者的發病時間越長，肝細胞損傷程度越重，肝功能受損越明顯，與中醫學中的“乙癸同源”理論相對應[26-27]。需要注意的是，雖然脾腎陽虛證肝硬化最重，但通常處于肝硬化晚期，其殘存的、可破壞的肝細胞數目減少，嚴重者出現膽酶分離現象，即轉氨酶基本正常，但膽紅素明顯增高，提示其病情危重。

綜上所述，HLD 患者中痰瘀互結證和脾腎陽虛證肝損傷比濕熱內蘊證、肝腎陰虛證更嚴重，脾腎陽虛證為肝損傷最重的類型，多處于肝硬化失代償期，脾腎陽虛證患者由于肝硬化嚴重、脾功能亢進導致血常規和凝血功能指標異常。不同中醫證型的HLD 患者肝功能、血常規和凝血功能指標存在顯著差異，臨床上結合上述檢查結果能夠為該病的中醫辨證分型提供參考。