脫氧核糖核酸酶1類似物3在自身免疫性疾病中的研究進展

歐陽博慧

廣西壯族自治區柳州市中醫醫院檢驗科，廣西柳州 545001

自身免疫性疾病是由于機體免疫系統對自身組織和器官產生了免疫應答，進而造成其損傷及功能障礙的一系列相關疾病。脫氧核糖核酸酶1類似物3（deoxyribonuclease 1 analogue 3，DNASE1L3）是一種廣泛存在于體內的內切酶，參與DNA 代謝、降解細胞凋亡的DNA、程序性細胞死亡等生物過程從而觸發自身免疫反應，引起自身免疫性疾病[1]。近年來，DNASE1L3 在多種自身免疫性疾病的診斷和鑒別診斷、疾病活動和治療效果監測中取得了許多進展。本文就DNASE1L3 在自身免疫性疾病及其他疾病中的表達情況及相關進展作一簡要綜述。

1 DNASE1L3 的生物學特性

DNASE1L3 基因又稱作DHP2、DNASE1L3、LSD、SLEB6 基因，位于人第3 號染色體p14.3 區域，由8 個外顯子構成，翻譯的蛋白質由275 個氨基酸構成。DNASE1l3 是脫氧核糖核酸內切酶DNASE1 家族的一員[2]，肝臟和脾臟的髓樣細胞、巨噬細胞及樹突狀細胞是DNASE1L3 主要的分泌來源[2-3]。當DNASE1L3 缺失，機體無法清除循環凋亡小體的DNA 而產生自身抗體，導致炎癥免疫復合物形成并沉積在機體不同組織及臟器，造成各種類型的免疫性疾病。在腫瘤的細胞免疫學研究中發現，大量腫瘤組織周圍的巨噬細胞—TAMs 科轉化為M2 型巨噬細胞，屏蔽腫瘤免疫監視，從而促進了腫瘤發生、侵襲和轉移[4]。巨噬細胞作為DNASE1L3 主要的分泌來源之一，其在腫瘤患者中的浸潤程度可能與機體血清DNASE1L3 水平密切相關。這些證據均提示DNASE1L3 在免疫反應及腫瘤微環境中發揮著重要的作用。

2 DNASE1L3與自身免疫性疾病

2.1 系統性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）

SLE 被視為自身免疫病的典型。循環的DNASE1L3是促使自身抗體產生和炎癥免疫復合物形成的自身抗原的主要來源[5]。在SLE 中DNASE1L3 的缺失，使體內凋亡細胞的清除出現障礙，自身抗原暴露、自身抗體產生、慢性炎癥和組織損傷最終導致機體免疫激活加速。Zhao 等[1]測定SLE 患者血清DNASE1L3 水平后發現，其在抗dsDNA 抗體陽性、腎臟受的累的SLE患者中顯著降低，并與疾病的嚴重程度呈負相關。另研究證實DNASE1L3 基因突變是SLE 易感性的遺傳決定因素[6]，因此，血清DNase1l3 活性的降低可能是SLE 的發病機制之一，也是一種有效地監測SLE 疾病活動性及治療效果的評價指標。

2.2 皮肌炎和多肌炎（dermatomyositis and polymyositis，DM/PM）

DM/PM 是特發性炎癥性肌病最常見的兩種臨床類型。是一組骨骼肌的系統性、非化膿性炎性疾病，可累及多種臟器，伴發腫瘤或其他結締組織疾病[7]，其發病機制與遺傳、環境和免疫等因素有關[8]。抗Jo-1抗體、抗Ro52 抗體、IFN[9]被認為是肌細胞特異性/相關的自身抗體，Zhao 等[1]研究顯示，抗Jo-1 抗體陽性較陰性DM/PM 患者的DNASE1L3 水平顯著降低；而抗Ro52 抗體陽性與陰性患者的DNASE1L3 水平無差異；且DNASE1L3 水平與C 反應蛋白和IgG 濃度呈負相關。因此，血清DNASE1L3 可能是DM/PM 的潛在血清學標志物及疾病炎癥程度的指標。

2.3 強直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）

AS 是一種可導致脊柱、骶髂關節及周圍小關節的損傷，出現骶骼關節僵硬、脊柱僵硬纖維化，甚至侵犯全身多個系統的自身免疫性疾病。其發病原因及機制不明，盡管人類白細胞抗原-B27（HLA-B27）被公認為與AS 強相關，但仍存在20%左右的假陰性[10]。基因檢測方面，盡管超90%的AS 患者攜帶這種基因，卻只有1%的患者會發展成AS[11]。該研究顯示，AS 患者血清中的DNASE1L3 水平較正常對照組明顯增高，且與疾病活動性呈正相關。因此，血清DNASE1L3 可能是AS的潛在血清學標志物，將其與其他實驗室及影像學檢查聯合更有助于AS 的診斷及疾病進展的監測[12]。

2.4 類風濕關節炎（rheumatoid arthritis，RA）

RA 是一種以關節滑膜炎癥為特征的自身免疫性疾病。Zhao 等[1]研究顯示RA 患者血清中DNASE1L3水平和活性無明顯變化，且與其他常見臨床參數及疾病活動性無相關性。因此，血清DNASE1L3 可能是鑒別RA及AS 的理想指標，兩者的免疫病理機制也可能不同于SLE 和DM/PM。

2.5 系統性硬化病（systemic sclerosis，SSc）

SSc 是一種以免疫激活、血管并發癥和內部器官過度纖維化最終導致皮膚硬化、血管缺血為主要特征的全身性自身免疫性疾病。盡管大多數已確定的SSc易感性位點與其他自身免疫性疾病重疊，如SLE、RA等風濕性疾病[13]，但有學者通過免疫芯片矩陣技術分析得出，DNASE1L3 的3p14 位點突變與SSc 的發生具有顯著的相關性[14-15]。血清DNASE1L3 有可能是SSc潛在的診斷指標。

2.6 低補體性蕁麻疹血管炎綜合征（hypocomplementemic vasculitic urticarial syndrome，HUVS）

HUVS 為一種免疫復合物疾病，病因及發病機制復雜，主要表現為復發性的皮膚蕁麻疹、關節炎/關節痛及低補體血癥、血管性水腫、眼部炎癥、腎小球腎炎[16]。Carbonella 等[17]及Oz?akar 等[16]發現HUVS患者存在DNASE1L3 突變，并認為這與HUVS 的發病有關。

2.7 1 型糖尿病（type 1 diabetes mellitus，T1DM）

T1DM 是一種具有遺傳傾向的促炎性自身免疫性疾病，多由T 淋巴細胞介導，攻擊破壞胰島β 細胞引發炎癥[18]。為了尋找自身免疫性疾病的潛在致病突變，有學者對T1DM 易感位點進行了精細定位，最終在DNASE1L3、PTPN22、SH2B3 和TYK2 中找到了可信度較好的致病突變[19]。下一步，可就DNASE1L3 作為T1DM 易感位點在疾病發病中的功能機制及作用進行更深入的研究。

3 DNASE1L3 在其他疾病中的研究

免疫系統在腫瘤發生發展中也發揮重要作用，但DNASE1L3 在不同癌癥中的表達存在差異。DNASE1L3基因在早期腎透明細胞癌（clear cell renal cell carcino ma，ccRCC）中過度表達，其表達要顯著高于晚期ccRCC 患者，這可能與DNASE1L3 誘導癌細胞的凋亡有關[20]。

既往在對肝細胞癌的診斷、預后預測及療效評估中，經典腫瘤標志物甲胎蛋白的敏感性較低，存在20%甚至更高的假陽性或假陰性率，且其水平與肝細胞癌的分期和預后無關[21]。經基因檢測發現，肝癌組織中DNASE1L3 水平下調，且DNASE1L3 低表達組患者的甲胎蛋白含量較高，腫瘤較大，更易轉移，預后明顯差于高表達組[22-23]。因此，有理由認為DNASE1L3可作為HCC 的疾病進展和預后的檢測指標。

在口腔鱗狀細胞癌中DNASE1L3 表達水平明顯降低，提示其可能在侵襲過程中起到了抑制作用[24]。在呼吸系統疾病中，有學者對患者支氣管肺泡灌洗液的RNA 進行深度測序并定量分析發現重癥肺支原體肺炎患兒與輕度肺支原體肺炎患兒比較，DNASE1L3基因表達明顯下調[25]。DNASE1L3 在哮喘患者支氣管內膜活檢組織中的基因表達增加[26]，在嗜酸性哮喘患者中表達也增高[27-28]。可見，DNASE1L3 在呼吸系統疾病中的作用值得期待。

4 結論與展望

綜上所述，多項研究報道了DNASE1L3與自身免疫性疾病發展及預后中的重要價值，但其作用機制仍未充分闡明。臨床常用各種自身抗體的檢測作為疾病的診斷及鑒別診斷的指標，但最常見的抗核抗體陽性既不是診斷的充分條件，也不是必要條件[29]；HLA-B27陽性也不再是鑒別AS及RA 的金標準[30]。目前，除了SLE，DNASE1L3 在其他免疫性疾病中的表達研究甚少，在不同的惡性腫瘤及分期中其表達的差異性是否與DNASE1L3 誘導癌細胞的凋亡有關，仍停留于基礎研究階段，缺乏大量臨床驗證，難以向臨床轉化。今后應擴大檢測范圍，探究DNASE1L3 在其他自身免疫性疾病及各類腫瘤中的表達水平，分析其差異，將其與各疾病相關基因的定量檢測、病理組化結合起來，以期為更多疾病的早期診斷、進展、預后和治療提供既敏感又特異的實驗室指標或新的治療策略，提高患者的生存期，改善其生活質量。