肥厚型梗阻性心肌病的治療新進(jìn)展

陳 萌 劉慧慧 蔣志新 單其俊

1.南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科，江蘇南京 210029；2.江蘇省如皋市人民醫(yī)院心血管內(nèi)科，江蘇如皋 226500

肥厚型心肌?。╤ypertrophic cardiomyopathy，HCM）是一種常染色體顯性遺傳異質(zhì)性疾病[1]。每500 人中就有1 人患病，但若考慮到臨床和基因診斷，則患病率更高[2]。且發(fā)病率逐年上升[3]。HCM 根據(jù)左心室流出道是否梗阻，分為梗阻性和非梗阻性。肥厚型梗阻性心肌?。╤ypertrophic obstructive cardiomyopathy，HOCM）危害更大，除引起胸痛、暈厥等臨床癥狀外，嚴(yán)重者可致猝死[4]。然而，針對HOCM 的有效治療成果仍不足[5]，因此突破經(jīng)典治療方法，提出新的治療技術(shù)尤為重要。本文就HOCM 的治療進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 藥物治療

2014 年指南推薦，在靜息或激發(fā)時左室流出道壓力階差（left ventricular outflow tract gradient，LVOTG）≥50 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）患者中，β 受體阻滯劑為一線用藥，但禁用于竇性心動過緩或房室傳導(dǎo)阻滯人群。而當(dāng)β 受體阻滯劑無效或不耐受時，建議使用非二氫吡啶類鈣通道阻滯劑。對于有嚴(yán)重流出道梗阻的患者（LVOTG＞100 mmHg），維拉帕米可能是有害的。而聯(lián)合使用上述藥物后仍有癥狀者，可添加丙吡胺和西苯唑啉。

異丙吡胺對心臟產(chǎn)生負(fù)性作用，輔助治療HOCM，可減少β 受體阻滯劑的劑量，甚至可作為其替代療法[6]。晚期HCM 和收縮功能障礙患者使用利尿劑進(jìn)行癥狀控制和抗心力衰竭治療。雖然上述藥物可一定程度緩解癥狀，但并不延緩疾病進(jìn)展，且不改善預(yù)后。

Mavecamten 精準(zhǔn)生物學(xué)治療：隨著對HCM 病理生理機制的深入探討，過度收縮似乎是HCM 發(fā)病的核心，而絕大多數(shù)已知突變影響肌球蛋白。Mavacamten是一種肌球蛋白小分子抑制劑，通過影響心肌肌球蛋白重鏈的ATP 酶活性來降低心肌收縮力。早期動物實驗[7]表明，MYK-461（Mavacamten 化學(xué)名）可以抑制心室肥厚、心肌細(xì)胞紊亂和心肌纖維化的進(jìn)展，并降低HCM 小鼠促纖維化相關(guān)基因的表達(dá)。PIONEERHCM 研究是Ⅱ期臨床試驗，在癥狀性HOCM 人群中開展，Heitner 等[8]證實，使用Mavacamten 治療臨床獲益更顯著，顯著降低了左室流出道梯度峰值，改善了左室射血分?jǐn)?shù)、患者活動耐量及臨床癥狀；且證實了其可部分逆轉(zhuǎn)基因突變導(dǎo)致的鈣增敏性增加，從而改善心室收縮功能，消除二尖瓣收縮期前向運動（systolic anterior motion，SAM）[9]。EXPLORER-HCM 研究為Ⅲ期前瞻性隨機對照臨床試驗，共納入251 例有癥狀的HOCM 患者，Mavacamten 再次為降低左室流出道梗阻，改善心功能分級及運動耐量提供了有力證據(jù)，且安全性和耐受性良好[10]。但研究有一定局限性，如：隨訪周期較短、臨床終點事件均為替代終點事件等。因此，Mavacamten 治療HOCM 的臨床效果需進(jìn)一步驗證。

CK-274 是一種新型口服心肌肌球蛋白抑制劑，通過特異性地與肌球蛋白的變構(gòu)結(jié)合位點直接結(jié)合，防止心肌過度收縮以達(dá)到治療目的。針對其開展的Ⅱ期REDWOOD-HCM 臨床試驗近期結(jié)果公布，與安慰劑組比較，試驗組治療10 周后LVOTG 呈劑量依賴性顯著降低且耐受性良好。后續(xù)開展的相關(guān)試驗結(jié)果待追蹤。

此外，雷諾嗪、N-乙酰半胱氨酸及部分中藥制劑也在初期研究中表現(xiàn)出一定的治療作用。圍繞纈沙坦開展的Ⅱ期VANISH 試驗正在無癥狀或輕癥HCM 患者中進(jìn)行。沙庫巴曲纈沙坦[11]和鈉-葡萄糖共同轉(zhuǎn)運體2 抑制劑[12]現(xiàn)已作為非HCM 相關(guān)心力衰竭的有效治療藥物，但其在HCM 中的療效尚未確定。

2 非藥物治療經(jīng)典方法

外科室間隔減容術(shù)（septal reduction therapy，SRT）：1961 年提出主動脈下行部分肥厚的室間隔心肌切除治療HOCM，即室間隔切除術(shù)。術(shù)后極易發(fā)生傳導(dǎo)阻滯，此外，還存在創(chuàng)傷較大、需要體外循環(huán)支持、費用昂貴等缺點。目前改良擴大的Morrow術(shù)，已成為治療HOCM 的“金標(biāo)準(zhǔn)”[13]。在HOCM 合并二尖瓣或乳頭肌病變時，SRT 未增加死亡率[14]。此外，SRT 聯(lián)合乳頭肌再調(diào)整術(shù)避免了二尖瓣修補或置換[15]。外科展現(xiàn)出干預(yù)心臟結(jié)構(gòu)異常的優(yōu)勢[16]。

介入室間隔酒精消融術(shù)（alcohol septal ablation，ASA）：1995 年由Sigwart 提出。其原理為選擇性地向靶間隔支內(nèi)注入無水乙醇，人為造成部分室間隔心肌缺血、壞死，使室間隔變薄，進(jìn)而減輕流出道梗阻。因冠狀動脈存在解剖變異的特點，需個體化治療，且有發(fā)生包括大面積心肌梗死、室間隔穿孔、二次手術(shù)等風(fēng)險。但術(shù)后完全束支傳導(dǎo)阻滯和室性心律失常發(fā)生率低，且患者恢復(fù)快，住院天數(shù)短[17]。更適于高齡、左心室病理不復(fù)雜、肥大主要局限于基底間隔，有適當(dāng)?shù)母舸┲Ы馄省o法耐受手術(shù)或抵制手術(shù)者[18]。

相關(guān)臨床試驗[19]和薈萃分析[20]顯示，SRT 和ASA的全因死亡率、心血管死亡率和心源性猝死率無明顯差異，但前者降低LVOTG 更顯著，后者則術(shù)后并發(fā)癥較少。值得注意的是，幾乎所有行SRT 的患者都會發(fā)生左束支傳導(dǎo)阻滯，而施行ASA 的患者中有25%即刻或數(shù)天內(nèi)發(fā)生了傳導(dǎo)阻滯并需要植入永久起搏器[5,21]。

其次，起搏器的植入為HOCM 的治療提供了新的治療思路[22]。且理論上可作為無明確外科手術(shù)或ASA 指征時的良好選擇。HOCM 危害眾多，猝死率高，進(jìn)行危險分層，必要時植入埋藏式心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器（implantable cardioverter defibrillator，ICD）預(yù)防心源性猝死也尤為重要。

3 非藥物治療新技術(shù)

3.1 經(jīng)皮心肌內(nèi)室間隔射頻消融術(shù)（percutaneous intramyocardial septal radiofrequency ablation，PIMSRA）

PIMSRA 即Liwen術(shù)。胸超聲心動圖引導(dǎo)下將特制射頻針經(jīng)心尖直接插入室間隔基底部肥厚部位，到達(dá)理想靶點后在室間隔心肌內(nèi)不選擇性地發(fā)出高頻電流進(jìn)行治療。消融區(qū)域邊緣與室間隔兩側(cè)內(nèi)膜保持一定的安全距離，同時可在術(shù)中按需調(diào)節(jié)射頻功率和位置，重復(fù)、多部位消融，在保證準(zhǔn)確消融的基礎(chǔ)上對心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)進(jìn)行保護(hù)。隨訪發(fā)現(xiàn)[23]，HOCM 患者術(shù)后6 個月室間隔變薄，LVOTG 明顯減低，心功能分級提高，臨床癥狀改善的同時運動耐量增加。有效性和安全性方面[24]，術(shù)后室間隔靶消融區(qū)域發(fā)生連續(xù)纖維化且逐漸變薄。且術(shù)后即刻LVOTG 減小，趨勢延續(xù)。術(shù)后6 個月患者LVOTG 由靜息和激發(fā)時的88 mmHg 和117 mmHg 分別降至術(shù)后的11 mmHg 和25 mmHg，降幅達(dá)83%。僅1 人發(fā)生心包壓塞，未記錄到惡性心律失常事件和完全性傳導(dǎo)阻滯或術(shù)支阻滯，這可能與射頻能量的選擇性傳遞有關(guān)。該方法可在靶區(qū)域直接消融，不受動脈解剖變異影響，降低了再次消融風(fēng)險。其次，實驗亦證實[25]，其可克服主動脈瓣置換術(shù)后左室流出道嚴(yán)重梗阻不能逆行入梗阻流出道處的困難。且具有手術(shù)創(chuàng)傷小、恢復(fù)快、癥狀改善明顯和并發(fā)癥少等優(yōu)點。但該術(shù)式所用設(shè)備較獨特、操作難度較高，推廣普及較難，加之上述實驗納入人群少，隨訪時間較短，遠(yuǎn)期效果及長期安全性待進(jìn)一步探討。

3.2 經(jīng)皮穿刺心內(nèi)膜室間隔射頻導(dǎo)管消融術(shù)

該方法通過導(dǎo)管精準(zhǔn)消融室間隔梗阻區(qū)域，使小范圍病變心肌組織干燥壞死，以達(dá)到治療目的。在術(shù)中使用心內(nèi)超聲心動圖和心電解剖標(biāo)測，最大限度減少心臟傳導(dǎo)束的損傷[26]。該術(shù)式可降低LVOTG，改善心功能并可使運動耐量增加[27]。另有臨床試驗得出類似結(jié)論，但有4 例（21%）患者發(fā)生完全房室傳導(dǎo)阻滯，有1 例患者發(fā)生心臟壓塞[28]。亦有相關(guān)文獻(xiàn)報道[29]，該術(shù)式對梗阻相關(guān)性暈厥和先兆暈厥的緩解率可達(dá)100%。其并發(fā)癥發(fā)生率較低，且能以最小的消融損傷達(dá)到臨床緩解，這對不宜行SRT 和ASA 者不失為一種選擇。然而，室間隔的厚度可能會限制導(dǎo)管消融的效果[30]。

3.3 經(jīng)穿間隔支介入治療

近年來，穿間隔支介入治療技術(shù)有新興的趨勢。像彈簧圈栓塞術(shù)、微球栓塞術(shù)、縫線封堵術(shù)等均被用于治療HOCM。研究提出對于左、右束支傳導(dǎo)阻滯或PQ 間期延長或經(jīng)胺碘酮治療的患者，彈簧圈栓塞可能是很好的選擇。彈簧圈栓塞在已有研究中治療效果喜人，但臨床樣本數(shù)量有限。同時，微球栓塞術(shù)也有一定的治療成果。Latsios 等[31]和Vriesendorp 等[32]均證實微球栓塞治療的安全性和有效性。微球栓塞不僅改善血流動力學(xué)，而且未出現(xiàn)心臟毒性效應(yīng)。微球降低酒精溢出到左前降支的風(fēng)險，減少并發(fā)癥的發(fā)生。但該技術(shù)的廣泛應(yīng)用仍需大量樣本的支持及長期隨訪的驗證。

4 基因治療

眾所周知，HCM 涉及多達(dá)15 種不同基因和超過1500 個已知突變[33]。而70%的可識別突變在MYH7和MYBPC3 基因上，基因治療多鎖定于二者。父母可以選擇基因診斷和體外受精糾正突變以確保沒有遺傳缺陷。包括CRISPR/Cas9 在內(nèi)的基因編輯技術(shù)和等位基因特異性沉默也已被證實可用于常染色體顯性遺傳病的治療。

5 展望

針對HOCM 流出道梗阻相關(guān)癥狀的藥物治療中，經(jīng)典β 受體阻滯劑和非二氫吡啶類鈣通道阻滯劑仍然是臨床治療的主流，Mavacamten 有望成為第一個治療HOCM 的靶向藥物；非藥物治療方面，SRT 和ASA 仍是臨床治療常規(guī)使用方法，Liwen術(shù)式或許會成為治療HOCM 的重要手段。隨著生物技術(shù)的不斷更新，基因治療將是HOCM 根治的最終希望。