妊娠合并亞臨床性甲狀腺功能減退癥患者血清IGF-1、lipocalin-2水平與甲狀腺激素和母嬰結(jié)局的關(guān)系

康連風(fēng)，郭富生，張 瓊

江西省贛州市信豐縣人民醫(yī)院產(chǎn)科，江西贛州 341600

甲狀腺功能減退是指因甲狀腺激素合成、分泌異常所致的內(nèi)分泌紊亂綜合征[1]。亞臨床性甲狀腺功能減退癥(SCH)屬于潛在的甲狀腺功能減退，以往研究證實(shí)SCH對(duì)患者的心肺功能影響較大，可能導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化疾病、心功能不全等[2]。SCH是妊娠期的常見(jiàn)疾病，妊娠期甲狀腺疾病中約有90%為SCH，發(fā)病率較高，嚴(yán)重影響母嬰健康[3]。目前妊娠合并SCH主要通過(guò)分析甲狀腺激素水平進(jìn)行診斷，然而由于血液成分會(huì)受到多種疾病如缺鐵性貧血、慢性腎炎、正常甲狀腺病態(tài)綜合征的影響，根據(jù)甲狀腺激素水平診斷可能導(dǎo)致一定的誤診、漏診，因此探尋與妊娠合并SCH相關(guān)的特異性生物標(biāo)志物具有重要意義。胰島素樣生長(zhǎng)因子-1(IGF-1)具有促進(jìn)人體生長(zhǎng)的作用，相關(guān)研究證實(shí)，IGF-1與甲狀腺功能異常密切相關(guān)，可能成為判斷甲狀腺疾病進(jìn)展和轉(zhuǎn)歸的生物標(biāo)志物之一[4]。中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白-2(lipocalin-2)也是近來(lái)新發(fā)現(xiàn)的脂肪細(xì)胞因子，可能參與動(dòng)脈粥樣硬化、胰島素抵抗、內(nèi)皮功能異常等病理過(guò)程[5]，但其與SCH是否有關(guān)尚未明確。本研究通過(guò)探討妊娠合并SCH患者血清IGF-1、lipocalin-2水平與甲狀腺激素和母嬰結(jié)局的關(guān)系，以期為該病的臨床防治提供數(shù)據(jù)支持。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2019年8月至2020年7月于本院接受治療的妊娠合并SCH患者74例作為觀察組，孕周20～28周，平均(24.63±1.26)周；年齡22～36歲，平均(29.87±2.36)歲；孕次1～3次，平均(2.11±0.48)次；體質(zhì)量指數(shù)(BMI)為20～29 kg/m2，平均(25.48±1.25)kg/m2。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南》[6]；(2)均為單胎妊娠；(3)近3個(gè)月內(nèi)未服用影響甲狀腺功能的藥物；(4)臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)肝腎功能障礙者；(2)有甲狀腺疾病史或家族疾病史；(3)合并惡性腫瘤者；(4)伴有糖尿病、高血壓或者危重癥疾病者；(5)既往患有下丘腦或者垂體疾病者；(6)伴有血液系統(tǒng)疾病、自身免疫系統(tǒng)疾病及凝血功能障礙者。選取同期來(lái)本院體檢的健康孕婦70例作為對(duì)照組，孕周21～28周，平均(24.72±1.34)周；年齡21～37歲，平均(29.65±2.74)歲；BMI為21～29 kg/m2，平均(25.56±1.37)kg/m2；孕次1～4次，平均(2.12±0.53)次。兩組孕婦一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究獲得醫(yī)院倫理學(xué)委員會(huì)批準(zhǔn)，所有研究對(duì)象均對(duì)本研究知情且簽署同意書(shū)。

1.2方法 對(duì)照組于體檢當(dāng)天、觀察組于入院次日分別抽取清晨空腹靜脈血5 mL，以3 300 r/min離心12 min，分離上清液置于-30 ℃低溫冰箱中待測(cè)。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)血清IGF-1、lipocalin-2和游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)、促甲狀腺激素(TSH)、游離甲狀腺素(FT4)水平，相關(guān)試劑盒購(gòu)于武漢菲恩生物科技有限公司及上海雅吉生物科技有限公司。檢測(cè)過(guò)程中均嚴(yán)格參考對(duì)應(yīng)試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行操作。

1.3母嬰結(jié)局 觀察并記錄對(duì)照組和觀察組胎兒呼吸窘迫、新生兒窒息、早產(chǎn)、胎膜早破發(fā)生情況，孕婦妊娠期糖代謝異常、羊水量異常、貧血、妊娠期高血壓疾病、產(chǎn)后出血發(fā)生情況。統(tǒng)計(jì)觀察組發(fā)生以上結(jié)局的病例，將其納入母嬰不良結(jié)局組，未發(fā)生以上結(jié)局的孕婦納入母嬰正常結(jié)局組。

2 結(jié) 果

2.1對(duì)照組、觀察組血清IGF-1、lipocalin-2、甲狀腺激素指標(biāo)水平比較 觀察組血清IGF-1水平低于對(duì)照組，lipocalin-2、TSH水平則高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，兩組血清FT3、FT4水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表1。

2.2對(duì)照組、觀察組的母嬰結(jié)局比較 觀察組的母嬰不良結(jié)局總發(fā)生率為55.41%(41/74)，高于對(duì)照組的27.14%(19/70)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表2。

2.3觀察組中不同母嬰結(jié)局患者血清IGF-1、lipocalin-2、甲狀腺激素指標(biāo)水平比較 母嬰不良結(jié)局組血清IGF-1水平低于母嬰正常結(jié)局組，lipocalin-2、TSH水平則高于母嬰正常結(jié)局組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，兩組血清FT3、FT4水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表3。

2.4甲狀腺激素指標(biāo)與血清IGF-1、lipocalin-2水平的相關(guān)性分析 Pearson線(xiàn)性相關(guān)分析結(jié)果顯示，IGF-1與TSH呈負(fù)相關(guān)(r=-0.452，P<0.05)，lipocalin-2與TSH呈正相關(guān)(r=0.447，P<0.05)，IGF-1、lipocalin-2均與FT3、FT4無(wú)相關(guān)性(P>0.05)，見(jiàn)表4。

表1 對(duì)照組、觀察組血清IGF-1、lipocalin-2、甲狀腺激素指標(biāo)水平比較

表2 對(duì)照組、觀察組的母嬰結(jié)局比較[n(%)]

表3 觀察組中不同母嬰結(jié)局患者血清IGF-1、lipocalin-2、甲狀腺激素指標(biāo)水平比較

表4 甲狀腺激素指標(biāo)與血清IGF-1、lipocalin-2水平的相關(guān)性分析

3 討 論

SCH是臨床的常見(jiàn)病和多發(fā)病，隨著國(guó)人精神壓力的增加、飲食結(jié)構(gòu)以及生活節(jié)奏的改變，SCH的發(fā)病率逐年上升，但同時(shí)也因?yàn)槠渑R床癥狀不明顯而很容易被忽視[7]。婦女在妊娠期間，甲狀腺處于應(yīng)激狀態(tài)，為滿(mǎn)足孕婦營(yíng)養(yǎng)以及胎兒生長(zhǎng)發(fā)育的需要，甲狀腺會(huì)分泌大量甲狀腺激素，從而容易導(dǎo)致SCH的發(fā)生[8]。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，妊娠合并SCH約占妊娠期合并癥的2.2%～5.6%[9]，若未進(jìn)行及時(shí)有效的干預(yù)、治療，將會(huì)導(dǎo)致胎兒呼吸窘迫、妊娠期高血壓疾病、產(chǎn)后出血、早產(chǎn)等母嬰不良結(jié)局[10]。妊娠合并SCH患者甲狀腺激素水平通常表現(xiàn)為FT3、FT4水平保持在正常值范圍，TSH水平增高[11]。本研究結(jié)果顯示，對(duì)照組、觀察組的FT3、FT4水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，而觀察組的TSH水平高于對(duì)照組(P<0.05)。TSH水平異常升高可影響胎兒大腦發(fā)育及損傷孕產(chǎn)婦甲狀腺功能，而FT3、FT4水平測(cè)定可不受機(jī)體血清甲狀腺球蛋白的影響，在SCH發(fā)病期間未見(jiàn)明顯的下降[12]。同時(shí)本研究結(jié)果顯示，觀察組的母嬰不良結(jié)局總發(fā)生率更高，可見(jiàn)SCH可增加母嬰不良結(jié)局的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

胰島素樣生長(zhǎng)因子是一類(lèi)強(qiáng)效的甲狀腺生物調(diào)節(jié)劑，甲狀腺功能紊亂時(shí)可導(dǎo)致其分泌增多或減少，其可能參與了SCH的病情進(jìn)展過(guò)程[13]。IGF-1主要由肝臟合成，可促進(jìn)下丘腦生長(zhǎng)激素釋放進(jìn)行反饋調(diào)節(jié)，IGF-1還可促進(jìn)甲狀腺細(xì)胞的分化、增殖，直接或間接地刺激甲狀腺功能[14]。本研究結(jié)果顯示，觀察組血清IGF-1水平低于對(duì)照組，且母嬰不良結(jié)局組血清IGF-1水平低于母嬰正常結(jié)局組，提示IGF-1可能參與了妊娠合并SCH的疾病進(jìn)展，且在導(dǎo)致母嬰不良結(jié)局中發(fā)揮著重要作用。推測(cè)可能是由于患者甲狀腺功能降低，甲狀腺激素分泌減少，導(dǎo)致機(jī)體內(nèi)缺乏甲狀腺激素，影響了IGF-1的合成、分泌[15]。另外，機(jī)體溶解致敏淋巴細(xì)胞、甲狀腺細(xì)胞或自身抗體殺傷也可致使IGF-1分泌減少[16]。而IGF-1水平的降低減少了對(duì)甲狀腺細(xì)胞的刺激，形成惡性循環(huán)，加重甲狀腺激素水平失調(diào)，引起代謝紊亂[17]。lipocalin-2是脂質(zhì)運(yùn)載蛋白家族的成員之一，其功能強(qiáng)大，近年來(lái)的研究證實(shí)其在不少病理機(jī)制如免疫反應(yīng)、炎癥、細(xì)胞凋亡、內(nèi)皮功能失調(diào)、代謝異常、細(xì)胞分化、組織重構(gòu)中發(fā)揮重要作用[18-19]。而妊娠合并SCH的具體發(fā)病機(jī)制尚不明確，學(xué)者認(rèn)可最多的是內(nèi)皮細(xì)胞激活與損傷學(xué)說(shuō)[20]。考慮到lipocalin-2的多種生物學(xué)作用，不少學(xué)者開(kāi)始研究lipocalin-2在妊娠合并SCH中的診療價(jià)值。本研究結(jié)果顯示，觀察組的lipocalin-2水平高于對(duì)照組，且母嬰不良結(jié)局組lipocalin-2水平高于母嬰正常結(jié)局組，可見(jiàn)妊娠合并SCH患者血清lipocalin-2水平存在異常升高的情況。Pearson線(xiàn)性相關(guān)分析結(jié)果顯示，IGF-1與TSH呈負(fù)相關(guān)，lipocalin-2與TSH呈正相關(guān)，說(shuō)明IGF-1、lipocalin-2與妊娠合并SCH患者病情狀態(tài)存在一定關(guān)聯(lián)，臨床應(yīng)重視此類(lèi)患者血清IGF-1、lipocalin-2的檢測(cè)，以期早期給予患者相關(guān)干預(yù)治療。本研究的不足之處在于研究時(shí)間有限，樣本量偏小，且未能深入分析IGF-1、lipocalin-2在妊娠合并SCH患者中變化的具體機(jī)制，尚待后續(xù)的深入研究。

綜上所述，妊娠合并SCH患者血清IGF-1、lipocalin-2水平存在異常，其水平變化與甲狀腺激素、母嬰結(jié)局有關(guān)，有助于指導(dǎo)該疾病的診斷和治療。