TGAb聯合TPOAb用于妊娠期自身免疫性甲狀腺疾病篩查的臨床價值

羅華明,文 波,郝 霞,袁雅婷,萬 濤

重慶市萬州區婦幼保健院檢驗科,重慶 404100

自身免疫性甲狀腺疾病(AITDs)是臨床中常見的自身免疫性疾病之一，AITDs可能導致甲狀腺組織進行性破壞，從而引起促甲狀腺激素(TSH)水平的升高，進而發展為甲狀腺功能減退(簡稱甲減)或亞臨床甲狀腺功能減退(簡稱亞臨床甲減)。其發病機制可能與甲狀腺球蛋白抗體(TGAb)結合甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)所誘發的細胞毒性免疫應答有關[1]。近年來AITDs的發病率逐年升高，甲狀腺自身免疫性抗體的陽性率也有明顯上升的趨勢。而 TGAb 與 TPOAb不僅是橋本甲狀腺炎和毒性彌漫性甲狀腺腫等甲狀腺疾病的風險因子[2]，同時也是不良妊娠結局的預測指標。研究表明，妊娠期合并TGAb 或TPOAb陽性會增加甲狀腺功能異常及不良妊娠結局的概率[3-4]。但目前大多數的臨床指南及文獻報道僅推薦TPOAb來反映甲狀腺自身免疫狀況及臨床狀態，對于妊娠期甲狀腺疾病的篩查，大多數醫院僅檢測了TSH、游離甲狀腺素(FT4)和TPOAb 3個項目。對于TGAb是否有必要作為妊娠期甲狀腺疾病篩查指標，目前尚無定論。本研究通過分析本院妊娠期婦女的甲狀腺功能指標及甲狀腺自身免疫性抗體TGAb和TPOAb的水平，旨在了解妊娠期甲狀腺疾病特別是AITDs的發病率，以及TGAb和TPOAb 對于AITDs的診斷價值，以期為妊娠期及產前篩查是否有必要聯合檢測TGAb提供一定的依據。

1 資料與方法

1.1一般資料 隨機選取 2020 年 1-6月在本院進行孕檢的單胎初次妊娠婦女300例作為孕期組，年齡18～41歲，平均(28.42±4.91)歲，孕期按美國甲狀腺協會(ATA)推薦分期，其中孕早期100例(T1:孕周≤12周)，年齡20～41歲，平均(28.18±4.22)歲；孕中期100例(T2:孕周13～27周)，年齡18～41歲，平均(28.67±5.14)歲；孕晚期100例(T3:孕周≥28周)，年齡19～38歲，平均(27.61±4.82)歲。此外，于同一時間段隨機選取在本院進行孕前檢測的非妊娠期健康婦女100例作為對照組，年齡18～40歲，平均(27.54±5.07)歲。 排除標準：(1)已確診的甲狀腺疾病患者或既往有甲狀腺疾病史、甲狀腺手術史者；(2)糖尿病患者；(3)有肝臟相關疾病或肝功異常者；(4)合并其他自身免疫性疾病者；(5)存在妊娠高血壓等妊娠合并癥者；(6)非自愿參與研究者。本研究經本院倫理委員會批準，所有研究對象均簽署知情同意書。

1.2儀器與試劑 MAGLUMI 系統全自動化學發光免疫分析儀(深圳市新產業生物醫學工程股份有限公司)，TSH、FT4、TGAb和TPOAb試劑盒及配套的定標品和質控品均由深圳市新產業生物醫學工程股份有限公司提供。

1.3方法 采集各組婦女空腹靜脈全血3 mL，靜置30 min后以4 000 r/min離心10 min，分離血清標本后采用全自動化學發光免疫分析儀嚴格按照標準操作程序檢測TSH、FT4、TGAb及TPOAb的水平。

1.4判定標準 TSH及FT4參照本院建立的孕期參考范圍進行判定，TSH(對照組：0.3～4.5 μIU/mL；T1：0.03～3.19 μIU/mL；T2：0.04～3.71 μIU/mL；T3：0.42～5.41 μIU/mL)；FT4(對照組：8.9～17.2 pg/mL；T1：10.39～17.61 pg/mL；T2：9.28～16.06 pg/mL；T3：8.37～15.02 pg/mL)；TGAb和TPOAb參照廠家說明書進行判定。

1.5統計學處理 采用SPSS22.0統計軟件進行數據分析，計數資料以例數或百分率表示，組間比較采用χ2檢驗。采用受試者工作特征(ROC)曲線進行診斷效能評價，采用Logistic回歸進行危險因素分析。以P<0.05 為差異有統計學意義。線性相關性采用直線回歸分析，相關系數R2超過0.85表示兩種指標具有較好的線性相關性。

2 結 果

2.1甲狀腺疾病發病率 在所有研究對象中，亞臨床甲減和單純抗體陽性的發病率最高，分別為7.50%和3.50%。孕期組甲狀腺疾病的總發病率(17.00%)高于對照組(13.00%)，差異無統計學意義(P>0.05)。見圖1、表1。

圖1 甲狀腺疾病的發病率分析

表1 甲狀腺疾病發病率的比較[n(%)]

2.2TGAb及TPOAb用于診斷AITDs的價值 TGAb診斷AITDs的曲線下面積(AUC)為0.778，低于TPOAb的0.895，TGAb和TPOAb聯合檢測的AUC為0.985，均優于各項指標單獨檢測。見表2、圖2。

表2 TGAb、TPOAb診斷AITDs的價值

圖2 TGAb和TPOAb診斷AITDs的ROC曲線

2.3TGAb和TPOAb的相關性分析 直線回歸分析顯示，TGAb和TPOAb無線性相關性(R2=0.014 6,P>0.05)。

3 討 論

近年來受環境、飲食等因素的影響，甲狀腺疾病的發病率尤其是AITDs的發病率呈現逐年上升的趨勢[5-6]，其機制可能與妊娠期甲狀腺激素水平的改變及免疫調節功能的增強有關。本研究通過對300例18～41歲的單胎妊娠婦女及100例18～40歲的非妊娠期健康婦女進行研究發現，孕期組甲狀腺疾病的總發病率高于對照組，雖然兩組間的差異無統計學意義(P>0.05)，但由此可見即使非妊娠人群的甲狀腺疾病發病率也是非常高的。且在所有研究對象中亞臨床甲減和單純抗體陽性的發病率最高，分別為7.50%和3.50%。亞臨床甲減和單純抗體陽性的患者由于無臨床表現，往往容易被忽視，患者多在體檢或產前篩查的時候被發現，且由于亞臨床甲減和單純抗體陽性均屬于甲狀腺疾病的潛在發病階段，提示患者后期出現甲狀腺功能紊亂的風險非常高，且會顯著增加孕婦不良妊娠結局及產后甲狀腺炎的風險。由此可見，加強甲狀腺疾病的篩查對于甲狀腺疾病的早期防治具有非常重要的臨床意義。

甲狀腺自身免疫性抗體在甲狀腺常見疾病的發生和發展過程中都扮演著非常重要的角色，尤其對于妊娠期婦女，即使甲狀腺激素水平正常但甲狀腺自身免疫性抗體陽性可能導致妊娠后期出現不同程度的甲減，增加產后甲狀腺炎、結締組織病、不良妊娠結局如自然流產、死胎、早產、足月小樣兒及胎兒智力發育不全等發生的風險[7]。2019年中華醫學會內分泌分會所發布的《妊娠和產后甲狀腺疾病診治指南(第2版)》[8]中提到，TGAb或TPOAb在妊娠婦女中的陽性率為2%～17%，由于目前大多數的臨床指南僅推薦用TPOAb來反映甲狀腺自身免疫狀況及臨床狀態，則可能會導致一部分TPOAb陰性但TGAb陽性的人群漏檢。研究表明，高水平的TGAb可能會降低甲狀腺對于妊娠期人絨毛膜促性腺激素的反應性，特別是在孕早期，所以TGAb和TPOAb都可能會損傷甲狀腺的功能[7]。但也有部分臨床醫生認為TGAb和TPOAb均是用于AITDs鑒別診斷的指標，但其臨床意義相近，兩個指標同時檢測會存在重復檢查的情況[4]。本研究通過ROC曲線分析了TGAb和TPOAb兩個指標對于AITDs的診斷價值，結果顯示，TGAb對于AITDs的診斷價值雖然要低于TPOAb，但TGAb和TPOAb聯合檢測可以提高其對于AITDs的診斷價值。且通過回歸分析也發現TGAb和TPOAb的水平沒有線性相關性。因此，TPOAb不能完全替代TGAb用于AITDs的篩查和診斷，聯合檢測TGAb和TPOAb具有更重要的臨床價值。這與YAN等[9]的研究結果一致，發現健康人群TGAb和(或)TPOAb陽性的比例高達15.8%，其中TGAb單獨陽性的比例占10.5%，TPOAb單獨陽性的比例占11.5%，而TGAb和TPOAb雙陽性的比例占6.2%。BENVENGA等[10]通過研究也發現聯合檢測TPOAb和TGAb較單純檢測TPOAb可以顯著提高產后甲狀腺炎的檢出率，從而避免產后甲狀腺炎發展為永久性甲減。張晶[11]也發現TSH、TPOAb、TGAb的聯合檢測可以提高甲狀腺疾病的檢出率，并有效鑒別不同甲狀腺疾病類型。由此可見，TGAb和TPOAb的聯合檢測不僅對于AITDs的檢出具有重要的臨床應用價值，而且可以有效預防和減少不良妊娠結局及產后甲狀腺炎的發生[12]。

由于本研究的樣本量有限，且沒能對TGAb和TPOAb單獨陽性及雙陽性的人群進行妊娠后期及產后甲狀腺功能狀態及妊娠結局的追蹤和統計，具有一定的局限性。在后期的研究中可以增加對于不同狀態抗體陽性妊娠人群產后甲狀腺功能及妊娠結局等的回顧性分析。

綜上所述，AITDs的潛在發病風險不容忽視，為了有效減少和避免因AITDs導致的妊娠不良結局和產后甲狀腺炎的發生，可以在產前及妊娠期的甲狀腺疾病篩查中增加TGAb檢測，TGAb和TPOAb的聯合檢測可以顯著提高對于甲狀腺疾病的早期診斷及風險預測價值。