血管生成素樣蛋白在脂質(zhì)代謝和心血管疾病中功能和機(jī)制的研究進(jìn)展

王俊芳

摘要：血管生成素樣蛋白是近年來新發(fā)現(xiàn)的一種分泌性糖蛋白，其結(jié)構(gòu)與血管生成素相似，但不能與血管生成素的酪氨酸激酶受體結(jié)合，表明血管生成素樣蛋白家族具有不同的功能。迄今為止，血管生成素樣蛋白家族已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了血管生成素樣蛋白1～血管生成素樣蛋白8的8個(gè)家族成員。雖然它們有相似的結(jié)構(gòu)，但有不同的生理功能。血管生成素樣蛋白3、血管生成素樣蛋白4和血管生成素樣蛋白8通過抑制脂蛋白脂肪酶活性參與三酰甘油代謝的調(diào)節(jié)，這被認(rèn)為與脂質(zhì)代謝密切相關(guān)。

關(guān)鍵詞：血管生成素樣蛋白;脂質(zhì)代謝;心血管疾病;功能機(jī)制

【中圖分類號(hào)】R543 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】1673-9026（2022）05--01

1血管生成素樣蛋白

血管生成素樣蛋白因其結(jié)構(gòu)類似于血管生成素而得名。這些成員包括幾個(gè)常見的結(jié)構(gòu)域，包括氨基末端（N-末端）信號(hào)肽、N-末端螺旋結(jié)構(gòu)域（CCD）、羧基末端（C-末端）纖維蛋白樣結(jié)構(gòu)域（FLD）和連接區(qū)。血管生成素樣蛋白8因缺乏FLD而被認(rèn)為是血管生成素樣蛋白家族的非典型成員。雖然它們有一個(gè)共同的結(jié)構(gòu)，但這八個(gè)家族成員具有不同的生理功能，在血管生成、干細(xì)胞擴(kuò)張、炎癥、組織重塑和脂質(zhì)代謝中發(fā)揮著不同的作用。血管生成素樣蛋白3、血管生成素樣蛋白4和血管生成素樣蛋白8參與脂質(zhì)代謝。

血管生成素樣蛋白3由七個(gè)外顯子組成，其中四個(gè)位于C末端，編碼FLD。血管生成素樣蛋白3的N端CCD中保存的12個(gè)氨基酸的共同序列與血管生成素樣蛋白4高度同源。血管生成素樣蛋白3在C端FLD和N端CCD區(qū)域之間的連接區(qū)域被切割。裂解后釋放的CCD片段抑制脂蛋白脂肪酶，導(dǎo)致血漿三酰甘油水平升高。血管生成素樣蛋白3以全長和截短形式在血漿中循環(huán)。與全長血管生成素樣蛋白3相比，N端結(jié)構(gòu)域的釋放能有效抑制脂蛋白脂肪酶活性。血管生成素樣蛋白3僅在人類的肝臟和小鼠的肝、肺和腎中表達(dá)。

血管生成素樣蛋白4由406個(gè)氨基酸組成，在人類進(jìn)化中高度保守。血管生成素樣蛋白4是與血管生成素樣蛋白3和血管生成素樣蛋白8不同的同源寡聚體。全長血管生成素樣蛋白4（f-血管生成素樣蛋白4）被多個(gè)前蛋白轉(zhuǎn)化酶（PC）切割并釋放C-末端FLD以產(chǎn)生N-末端（N-血管生成素樣蛋白4）和C-末端（C-血管生成素樣蛋白4）。只有f-血管生成素樣蛋白4和n-血管生成素樣蛋白4抑制與脂質(zhì)代謝有關(guān)的脂蛋白脂肪酶，C-血管生成素樣蛋白4主要與血管生成有關(guān)。循環(huán)中血管生成素樣蛋白4的全長形式和截短形式可能是組織特異性的。

2血管生成素樣蛋白在脂質(zhì)代謝中的作用機(jī)制

血管生成素樣蛋白3、血管生成素樣蛋白4和血管生成素樣蛋白8在脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)和代謝中起重要效果。在人類和小鼠中，血管生成素樣蛋白3缺乏導(dǎo)致血漿三酰甘油和膽固醇水平降低。在小鼠中，血管生成素樣蛋白4缺乏癥與血管生成素樣蛋白3缺乏癥具有相同的效果。在人類中，血管生成素樣蛋白4序列變化僅與血漿三酰甘油水平降低有關(guān)。血管生成素樣蛋白3和血管生成素樣蛋白4都催化水解酶脂蛋白脂肪酶結(jié)構(gòu)域的擴(kuò)張，導(dǎo)致脂蛋白脂肪酶二聚體分解為非活性脂蛋白脂肪酶單體。在體外，血管生成素樣蛋白4比血管生成素樣蛋白3更有用。血管生成素樣蛋白3僅受食物攝入的適度調(diào)理。血管生成素樣蛋白3調(diào)理喂養(yǎng)期間三酰甘油向脂肪組織的轉(zhuǎn)移，但沒有直接依據(jù)支撐這一觀點(diǎn)。缺乏血管生成素樣蛋白3的小鼠的脂蛋白脂肪酶活性添加，重組血管生成素樣蛋白3在體外按捺脂蛋白脂肪酶，標(biāo)明血管生成素樣蛋白3經(jīng)過可逆按捺脂蛋白脂肪酶活性而添加血漿三酰甘油水平，但缺乏血管生成素樣蛋白3的小鼠的脂蛋白脂肪酶活性沒有顯著添加。禁食期間，脂肪組織中血管生成素樣蛋白4的表達(dá)水平添加，促進(jìn)活性脂蛋白脂肪酶二聚體不可逆地轉(zhuǎn)化為非活性單體，然后按捺脂蛋白脂肪酶活性，阻撓循環(huán)脂蛋白吸收脂肪酸;喂養(yǎng)后，血管生成素樣蛋白4的表達(dá)水平降低，可降低脂蛋白脂肪酶的按捺效果，促進(jìn)脂肪組織對(duì)膳食脂質(zhì)的吸收;除了禁食，運(yùn)動(dòng)期間非運(yùn)動(dòng)骨骼肌中也會(huì)誘導(dǎo)血管生成素樣蛋白4。據(jù)估測(cè)，血漿三酰甘油可以作為能量來源轉(zhuǎn)移到運(yùn)動(dòng)肌肉中。研討標(biāo)明，按捺脂蛋白脂肪酶需求寡聚而不是切割血管生成素樣蛋白4，后者起同源寡聚體的效果。

重組腺病毒在小鼠肝臟中過度表達(dá)血管生成素樣蛋白8蛋白可添加血漿三酰甘油和非酯化脂肪酸水平，并以劑量依賴性辦法按捺脂蛋白脂肪酶活性。血管生成素樣蛋白8非同義序列驟變可降低血管生成素樣蛋白3mRNA介導(dǎo)的細(xì)胞失活，導(dǎo)致血漿LDL-C和HDL-C水平升高;血管生成素樣蛋白8在進(jìn)食期間上調(diào)，在禁食期間受到按捺，標(biāo)明其在餐后三酰甘油脂肪酸向脂肪組織的轉(zhuǎn)運(yùn)中發(fā)揮效果。腺病毒介導(dǎo)的血管生成素樣蛋白8在野生型小鼠肝臟中的過度表達(dá)標(biāo)明血漿三酰甘油水平添加，但在缺乏血管生成素樣蛋白3的小鼠中，三酰甘油沒有添加，這標(biāo)明血管生成素樣蛋白8本身可能不靈活;血管生成素樣蛋白3和血管生成素樣蛋白8的一起表達(dá)可提高血漿三酰甘油水平。血管生成素樣蛋白3和血管生成素樣蛋白8可在表達(dá)它們的小鼠血漿或細(xì)胞培養(yǎng)基中一起免疫沉淀。這些研討標(biāo)明，血管生成素樣蛋白8和血管生成素樣蛋白3一起調(diào)理脂質(zhì)代謝。

3血管生成素樣蛋白的藥理學(xué)靶向性

在抗前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草桿菌素/Kexin9單克隆抗體的研討及其臨床廣泛應(yīng)用的布景下，抗血管生成素樣蛋白3的兩種策略在糾正血脂水平方面顯示出良好的遠(yuǎn)景。在不同的小鼠模型中，血管生成素樣蛋白3的反義寡核苷酸可以介導(dǎo)血管生成素樣蛋白3mRNA的細(xì)胞失活，降低血漿三酰甘油和LDL-C，削減肝臟三酰甘油的積累，改進(jìn)葡萄糖和胰島素耐受，延緩動(dòng)脈粥樣硬化的開展。在健康志愿者中，單劑量或多劑量的血管生成素樣蛋白3反義寡核苷酸可有用降低血漿血管生成素樣蛋白3、三酰甘油和非HDL-C。血漿三酰甘油的最大降低率為63%。作為代替策略，抗血管生成素樣蛋白3單克隆抗體可以降低不同小鼠模型的血漿三酰甘油、LDL-C和HDL-C水平。在9例純合子家族性高膽固醇血癥患者中，抗血管生成素樣蛋白3單克隆抗體在4周后使血漿LDL-C、載脂蛋白B和三酰甘油水平降低近50%，抗血管生成素樣蛋白3單克隆抗體降低LDL-C水平的效果不依賴于低密度脂蛋白受體（LDLR），這為LDLR基因缺點(diǎn)患者的降脂治療提供了新的選擇。抗血管生成素樣蛋白3單克隆抗體是一種靶向血管生成素樣蛋白3的藥物。現(xiàn)在，三期臨床試驗(yàn)現(xiàn)已完結(jié)。人類臨床試驗(yàn)結(jié)果證明，進(jìn)一步研討血管生成素樣蛋白3的靶向藥物以降低心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)是合理的。

結(jié)論

現(xiàn)在，臨床工作者正在尋找新的治療策略改進(jìn)脂質(zhì)代謝紊亂及降低心血管疾病產(chǎn)生風(fēng)險(xiǎn)，已取得一些相關(guān)的成果，針對(duì)血管生成素樣蛋白3和血管生成素樣蛋白8的第一代抗體及針對(duì)血管生成素樣蛋白3的反義核苷酸，這些新式的治療辦法尚處于開展初期，為了達(dá)到人類應(yīng)用的安全水平，有必要進(jìn)一步分析。往后需針對(duì)血管生成素樣蛋白3、血管生成素樣蛋白4和血管生成素樣蛋白8進(jìn)行深入研討，以期改進(jìn)血脂代謝并降低心血管風(fēng)險(xiǎn)。

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