基于“腸-肝軸”理論對非酒精性脂肪性肝病影響的研究進展

韋璐瑩 盧清華 張揚武 張榮臻

基于“腸-肝軸”理論對非酒精性脂肪性肝病影響的研究進展

韋璐瑩 盧清華 張揚武 張榮臻

（廣西中醫藥大學第一附屬醫院，廣西 南寧 530023）

非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）是一種代謝性疾病，腸道微生物、內毒素及其代謝產物構成的腸肝循環、血液循環可影響NAFLD的發生、發展。文章基于“腸-肝軸”理論，綜述膽汁酸、腸道微生物、腸道屏障與NAFLD的關系，以期為臨床治療NAFLD開辟新的策略。

腸-肝軸；非酒精性脂肪性肝病；腸道微生物；代謝綜合征

引言

“腸-肝軸”的理論學說由Marshall學者在1998年提出[1]，腸-肝循環的動態平衡由腸道菌群、腸道屏障以及肝臟生物功能共同維系，當三者中的其中一方失衡，免疫系統將被激活，并引起炎癥反應，進而引起肝臟損害[2]。非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是指除外過量飲酒和其他明確的損肝因素所致，是以彌漫性肝細胞大泡性脂肪變為病理特征的臨床綜合征。肥胖、糖尿病等代謝相關疾病是引起NAFLD的患病率和發病率不斷增高的主要原因，而對于NAFLD的治療，至今尚未發現特效藥物，故NAFLD的相關發病機制已成為近年的研究熱點之一。本文基于“腸-肝軸”理論，論述其與NAFLD的發病機制之間的關系以及治療、干預NAFLD的手段，以期為臨床治療NAFLD提供參考意見。

1 “腸-肝軸”理論

腸道和肝臟通過膽道、門靜脈和體循環相互關聯，而“腸-肝軸”是由腸道和肝臟組成的相互關聯的系統。肝臟通過膽道釋放膽汁酸，通過體循環釋放生物活性物質影響腸道的生理功能，而在腸道中的宿主和微生物代謝內源性和外源性底物，其產物通過門靜脈轉移到肝臟，肝臟中的大部分血液均由門靜脈提供，進而能通過門靜脈影響肝臟生理功能，可見二者相互影響、相互促進[3]。損傷的肝細胞釋放了大量細胞因子引發炎癥，導致炎癥因子和趨化因子進入門脈循環，腸道菌群失衡從而進一步損傷肝細胞[4]，從而促進了肝臟的炎癥及纖維化。近年來，越來越多的證據證實，腸道菌群的失調和NAFLD相互影響，腸道菌群的平衡在NAFLD的發生發展及治療中都發揮著至關重要的作用，腸道菌群紊亂通過“腸-肝軸”系統可造成肝臟損傷和腸道屏障的二重傷害。

2 “腸-肝軸”平衡的維系

2.1 膽汁酸

膽汁酸經肝臟生成后，通過十二指腸乳頭進入腸道，絕大部分膽汁酸再吸收于回腸末端，再次轉運回肝臟，而小部分在腸道中經腸道細菌分解、脫氫、脫羥基后形成次級膽汁酸。膽汁酸的腸肝循環是腸肝軸的重要組成部分，其穩態受轉基因調控，膽汁酸作為信號介導分子，可以通過法尼醇X（Farnesol X receptor，FXR）受體和轉化G蛋白偶聯細胞表面受體5（G protein conjugates cell surface receptors-5，TGR5）共同調節代謝和炎癥，膽汁酸通過激活參與代謝途徑的FXR，在腸道、肝臟及外周組織中具有重要作用[5]。FXR主要由初級膽汁酸激活，它與膽汁酸在腸上皮細胞中結合，激活成纖維細胞生長因子19（Fibroblast growth factor-19，FGF-19）復制轉錄，FGF-19通過門靜脈系統抑制肝細胞中膽固醇7-羥化酶（Cholesterol 7-hydroxylase，CYP7A1）的活性，調控腸肝軸中膽汁酸的合成[6]。而膽汁酸的負反饋信號是由腸道里的菌群通過TGR5和FXR來調節[7]，TGR5主要由次級膽汁酸激活，這充分表明了膽汁酸通過腸肝循環加強了腸道與肝臟在物質代謝方面的相互聯系。此外，膽汁酸還可以通過FXR和TGR5信號通路減少肝臟炎癥和纖維化，一些膽汁酸類似物已用作FXR或TGR5激動劑（INT-767、WAY-362450），表明它們可以減少促炎基因表達并增加單核細胞和白介素-10（interleukin-10，IL-10）的產生，以改善肝臟炎癥、脂肪變性和纖維化。肝、腸細胞中的FXR呈現高表達時，直接以負反饋抑制的方式來調節維持膽汁酸穩態[8,9]。研究表明，在肝臟病變早期血清中的總膽汁酸沒有發生明顯變化，但血清中各種亞型膽汁酸濃度已經產生了相應的改變[10]。有研究顯示，特異敲除小鼠FXR因子可以抵抗肥胖，改善脂肪肝，進一步減輕小鼠的體重，表明通過調控FXR信號通路調控膽汁酸的合成起到改善NAFLD的作用[11]。另一項臨床研究發現，通過觀察胃繞道手術后患者膽汁酸水平，發現較手術前和未進行手術的肥胖患者顯著升高[12]。因此，膽汁酸參與調解脂類代謝，與NAFLD肝臟疾病有密切關系。

2.2 腸道微生物與腸道屏障

腸道穩態有賴于腸道菌群的平衡，腸道微生物通過一系列復雜的機制，能夠抵抗外來致病菌的侵襲以及抑制潛在致病菌的生長[13]。NAFLD與腸道微生態變化密切關聯，腸道微生物群可通過腸肝軸衍生產物經門靜脈進入肝臟，激活肝臟表面受體，導致肝臟疾病發生發展[14,15]。腸道微生物代謝產物具有雙重調節作用，不僅可控制免疫系統引發免疫反應，還可以直接作用肝臟引發肝臟炎癥[16]。腸肝軸中的微生物具有重要的作用，其在酶的作用下將結合膽汁酸解聚為未結合膽汁酸，未結合膽汁酸親脂性更強，在其他微生物酶作用下進一步代謝[17]。腸道屏障由腸上皮細胞、腸道菌群、腸道免疫組成，是腸道向肝臟運送營養物質的“過濾器”。腸道屏障的完整，有效阻止細菌及其代謝產物進入肝臟，避免了肝臟的損傷，許多因素，如肥胖、飲食、酒精攝入、感染和藥物，都會影響微生物組，導致腸道完整性受損、腸道細菌過度生長、細菌易位和脂多糖（Lipopolysaccharide，LPS）釋放。隨后，內毒素血癥通過門脈循環進入肝臟，誘導炎性細胞因子釋放，導致肝損傷，從而導致NAFLD。PPAR-delta激動劑MBX-8025有可能是NAFLD的作用靶點。研究表明，MBX-8025能夠降低乙醇誘導的NAFLD肝臟疾病小鼠模型中的血清總膽汁酸和次級膽汁酸，MBX-8025通過激活在肝臟和腸道中的PPARδ受體來預防和治療乙醇誘導的小鼠肝損傷[18]。近年來，腸道血管屏障(GVB)在NAFLD中的重要作用被證實。有研究顯示，小檗堿可減輕NAFLD大鼠的內毒素血癥，降低了血清中的血脂，減輕了全身炎癥反應，抑制了脂肪變性和肝臟炎癥，其通過提高腸黏膜通透性以及調節腸道菌群平衡來鞏固腸黏膜屏障功能[19]。色氨酸作為5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）合成的前體，是一種有效的促炎癥介質，在能量代謝和腸道穩態中發揮著重要作用。研究表明，補充色氨酸可以減少肝臟中脂肪酸的積累來穩定腸道屏障損傷[20]。腸道菌群微生物和腸道屏障的平衡可能為NAFLD的治療開辟新的策略。最近的研究證實，腸道菌群失調可導致NAFLD患者體內乙醇產生過多，使乙醇及乙醛在體內蓄積，進一步誘發肝細胞脂肪變，從而進一步加重NAFLD[21]。

3 “腸-肝軸”在治療NAFLD中的應用

3.1 飲食結構的調整

NAFLD除了乙醇和其他明確的肝損傷外，還以肝的脂肪變性為主要病例特征，其發病與肥胖密切相關，肥胖是NAFLD發生的重要因素之一。大量食用富含脂肪的食物會改變腸道微生物群的平衡和腸道屏障功能障礙，從而引起炎癥反應和內毒素血癥，從而促使NAFLD發生發展[22]。當前對NAFLD患者最主要的治療為控制體重，調整合理的飲食結構，減少肝臟中的脂肪沉積。此外，規律均衡的飲食有助于維持腸道菌群的平衡，充分降低了代謝性疾病的發生率[23]。根據最近研究表明，NAFLD患者應攝入低碳水化合物和低飽和脂肪飲食，少喝含果糖的軟飲料，多吃新鮮水果和蔬菜[24]。有數據顯示，每天攝入1 g脂肪酸，持續12個月，可以改善肝臟脂肪變性的超聲圖像和血流動力學特征[25]。大鼠模型研究表明，富含脂肪酸的飲食可增加胰島素敏感性[26]，有效降低了肝內甘油三酯含量，并改善脂肪性肝臟炎癥[27]。此外，脂肪酸引起的脂蛋白脂肪酶活性的增加，從而減少了血漿中的三酰甘油，進一步減少了肝臟從循環中攝取的甘油三酯[28]。

因此，調整飲食結構，可有效減少NAFLD的發生發展。低熱量飲食可以防止肝臟脂肪堆積的進展，但飲食組成是NAFLD患者飲食治療中需要考慮的另一個方面。

3.2 抗生素的應用

抗生素在治療NAFLD方面是一把雙刃劍，規范使用抗生素可有效維持腸道菌群平衡。抗生素如利福昔明、新霉素、鏈霉素等可以消除有害微生物群，控制其產物異位，可以潛在地改善營養不良或“再生物”[29]。Jiang等[30]應用氨芐西林、新霉素、甲硝唑、萬古霉素調節腸道菌群，發現通過調節膽汁酸/腸道FXR，下調SREBP1C和CIDEA在肝臟中的表達，導致肝脂肪水平降低。抗生素的有益作用主要針對腸道。有研究顯示，辣椒素和抗生素共同處理的動物在腸道和脂肪組織中都表現出了所有的有益作用，例如：大鼠體重增加最低，附睪和皮下脂肪組織指數最低，肝臟總甘油三酯水平最低，對胰島素的反應最好[31]。

抗生素能夠調節益生菌和有害菌之間的比例，減少腸道有害菌代謝物的產生，從而降低血清促炎細胞因子水平，進而減少次級膽汁酸的產生，降低內毒素活性，從而有益于減少肝臟炎癥的發生[32]。此外，研究表明，許多抗生素對腸道微生物群均具有調節作用，能夠降低非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis，NASH）動物模型中的血清天門冬氨酸氨基轉移酶（Aspartate aminotransferase，AST）、丙氨酸轉氨酶（Alanine aminotransferase，ALT）和腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）水平。基于腸-肝軸理論，維持腸道微生物的平衡為基礎的治療機制，抗生素的治療可有效減緩NAFLD的發生發展。

3.3 益生菌和益生元的應用

NAFLD當前已成為最主要的慢性肝病之一，如控制不當可向肝纖維化、肝硬化、肝癌發展，給社會造成嚴重的經濟負擔。脂肪變性和炎癥均是NAFLD進展過程中的關鍵因素，益生菌有利于NAFLD的防治。益生菌是一類人體的微生態調節劑，是非致病性的活微生物，當以足夠的數量提供時，可以為宿主提供健康益處，最常用的益生菌包括雙歧桿菌屬、乳酸桿菌屬及鏈球菌屬，也被稱為傳統益生菌。隨著科技的進步和發展，新型益生菌，如嗜黏蛋白阿克曼君及脆弱擬桿菌已被發現，無論是傳統益生菌，或是新型益生菌，均在人體中發揮著重要的作用，例如改善腸屏蔽功能、調節腸道相關淋巴系統等。腸道菌群作為人體重要的共生物，近期研究表明腸道微生物可通過能量獲取及改變局部新陳代謝，產生促炎因子及破壞與宿主先天免疫系統的相互作用以促進NAFLD的發生及進展[33]。一項研究表明，雙歧桿菌和膳食藍莓補充劑可以減輕NAFLD大鼠的肝臟脂質積聚[33]。此外，服用長雙歧桿菌和低聚果糖可減少患者體內促炎細胞因子、脂肪變性和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的產生[34]。試驗表明，給高脂飲食喂養的小鼠服用益生菌可以預防肝脂肪變性的發生并改善肝脂肪變性和纖維化，其保護作用具有多種機制，包括減少肝臟脂質沉積、減少內毒素血癥、減少氧化應激、通過調節核因子κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）和腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）產生抗炎作用，以及通過修飾產生抗纖維化作用，盡管動物模型有其局限性，但益生菌治療可能是NAFLD患者的潛在藥物干預措施。另外，從安全性角度看，益生菌具有相對安全的特征，而且益生菌已廣泛用于乳制品中，而沒有顯著的安全問題。

益生元作為一種膳食補充劑，是不易消化的碳水化合物，可被細菌發酵，隨后改變轉基因成分和活性以促進健康，其可刺激腸道微生物的生長及活性而對宿主產生有益的影響。益生元主要包括低聚半乳糖、低聚果糖、纖維素、菊粉、抗性淀粉、果膠和樹膠等[35]，具有改善腸道菌群結構，影響能量代謝穩態、降低炎癥、抑制致病菌、抑制脂類堆積、調節脂代謝等作用[36]，一項NAFLD患者的系統評價[37]表明，益生菌或益生元治療后患者血清中的膽固醇、甘油三脂、高密度脂蛋白、身體質量指數較治療前均能夠顯著降低，結果表明益生菌或益生元可能通過調節腸道菌群平衡來改善NAFLD。

3.4 中醫中藥

祖國醫學將NAFLD歸為“積聚”“癥瘕”“脅痛”“肝痞”“肥氣”“痰濁”等范疇。中醫“肝”的概念包含了西醫學中的“肝臟”，而中醫“脾”的功能囊括了西醫學中“腸”的功能，大、小腸消化吸收功能當屬于中醫脾主運化的功能范疇。氣血生成運化、氣機升降有賴于肝脾，NAFLD的發病中醫認為多是由于情志失調或飲食失節導致肝的疏泄失常、脾失健運、日久痰瘀痹阻于肝絡，因而中醫對NAFLD的治療多以疏肝健脾、祛瘀化濁為法。張瑋等[38]以“腸-肝軸”為理論核心，通過手法按摩腹部刺激腸上皮細胞骨架，引起骨架結構重塑，重新組裝頂端連接的復合體，從而降低腸道屏障的通透性來抑制LPS侵襲肝臟，抑制NAFLD的發生發展。王敏等[39]實驗發現，大柴胡湯中疏肝利膽的藥物能夠明顯調節肝臟免疫功能以及肝臟脂質代謝，健脾化痰的藥物能夠明顯改善腸黏膜屏障功能，全方可同時治療“肝軸”和“腸軸”，對NAFLD模型大鼠具有較好的治療效果。高文元等[40]自擬益氣疏肝健脾湯治療NAFLD患者，臨床癥狀改善顯著，肝功能指標、血脂指標等改善更為明顯，表明對NAFLD患者肝脾同調臨床效果更佳。吳迪等[41]的實驗研究中發現茵陳苓桂劑可調節NAFLD大鼠脂質代謝，降低肝臟炎癥，修復腸道黏膜屏障，通過調節腸-肝軸達到治療NAFLD的目的。中醫中藥的肝脾同調在防治NAFLD發揮了重要作用，彌補了西醫學單純治標的不足。

4 結束語

NAFLD是一種與代謝相關的疾病，腸道微生物與肝臟之間的平衡對代謝過程的調節具有至關重要作用。腸肝循環及血液循環組成了腸-肝軸，主要表現在膽汁酸代謝、腸道菌群平衡、腸黏膜屏障穩態三個方面。多種因素影響NAFLD的進展，且各因素之間又相互聯系。保護腸黏膜屏障、防止內毒素移位，維持腸道菌群平衡，能夠阻止和延緩NAFLD的發生發展。當前以維持腸-肝軸的平衡來治療NAFLD已成為新的研究方向之一。基于腸-肝軸理論，調整飲食結構、抗生素的使用、益生菌和益生元的應用能夠調整腸道微生物平衡，保護腸道屏障功能，降低腸黏膜通透性及肝臟炎性反應，從而延緩改善NAFLD。腸-肝軸理論與中醫學的肝脾同調不謀而合，腸-肝軸學說則是從微觀生物學對二者之間的關系進行的闡釋，肝脾理論是則是從宏觀上對肝脾兩臟生理病理的認識。“見肝之病，知肝傳脾，當先實脾，四季脾旺而不受邪”，通過健運脾胃維護腸道菌群、腸粘膜屏障平衡來達到肝的疏泄正常。

[1] Marshall J C. The gut as a potential trigger of exercise-induced inflammatory responses[J]. Canadian Journal of Physiology and Pharmacology, 1998, 76(5): 479-484.

[2] Arab J P, Martin-Mateos R M, Shah V H. Gut-liver axis, cirrhosis and portal- hypertension:the chicken and the egg[J]. Hepatology International, 2018, 12(1): 24-33．

[3] St?rkel P, Schnabl B. Bidirectional communication between liver and gut during alcoholic liver disease[J]. Seminars in Liver Disease, 2016, 36(4): 331-339.

[4] Milosevic I, Vujovic A, Barac A, et al. Gut-liver axis, gut microbiota, and its modulation in the manageme of liver diseases: a review of the literature[J]. International Journal of Molecular Sciences, 2019, 20(2): 395．

[5] Ma H, Patti M E. Bile acids, obesity, and the metabolic syndrome[J]. Best Practice and Research Clinical Gastroenterology, 2014, 28(4): 573-583.

[6] Zarrinpar A, Loomba R, the emerging interplay among the gastrointestinal tract, bile acids and incretins in the pathogenesis of diabetes and non-alcoholic fatty liver disease[J]. Alimentary Pharmacology and Therapeutics, 2012, 36(10): 909-921.

[7] Ramírez-Pérez O, Cruz-Ramón V, Chinchilla-López P, et al. The role of the gut microbiota in bile acid metabolism[J]. Annals of Hepatology, 2017, 16(S1): 21-26.

[8] Wahlst M A , Sayin S, Marschall H U, et al. Intestinal crosstalk between bile acids and microbiota and its impact on host metabolism[J]. Cell Metabolism, 2016, 24(1): 41-50.

[9] Gao X, Fu T, Wang C, et al. Computational discovery and experimental verification of farnesoid X receptor agonist auraptene to protect against cholestatic liver injury[J]. Biochemical Pharmacology, 2017; 146(15): 127-138.

[10] 羅騰飛，胡文勝. 超高效液相色譜-串聯質譜法同時測定15種膽汁酸的方法分析[J]. 檢驗醫學與臨床，2018，15(16): 2412-2415.

[11] Li F, Jiang C, Krausz K W, et al. Microbiome remodelling leads to inhibition of intestinal farnesoid X receptor signalling and decreased obesity[J]. Nature Communications, 2013, 4: 2384.

[12] Patti M E, Houten S M,Bianco A C, et al. Serum bile acids are higher in humans with prior gastric bypass: potential contribution to improved glucose and lipid metabolism[J]. Obesity, 2009, 17(9): 1671-1677.

[13] Sorbara M T, Pamer E G. Correction: Interbacterial mechanisms of colonization resistance and the strategies pathogens use to overcome them[J]. Mucosal Immunology, 2019, 12(3): 840.

[14] Marco P, Luca P, Pietro V. Gut-liver axis derangement in non-alcoholic fatty liver disease[J]. Children, 2017, 4(8): 66.

[15] Marra F, Svegliati-Baroni G. Lipotoxicity and the gut-liver axis in NASH. pathogenesis[J]. Journal of Hepatology, 2018, 68(2): 280-295.

[16] Huang B, Zhao J, Li H, et al. Toll-like receptors on tumor cells facilitate evasion of immune surveillance[J]. Cancer Research, 2005, 65(12): 5009-5014.

[17] Joyce S A, Gahan C G M. Bile acid modifications at the microbe-host interface:potential for nutraceutical and pharmaceutical interventions in host health[J]. Annual Review of Food Science and Technology, 2016, 7(1): 313-333.

[18] Chu H, Jiang L, Gao B, et al. The selective PPAR-delta agonist seladelpar reduces ethanol-induced liver disease by restoring gut barrier function and bile acid homeostasis in mice[J]. Translational Research: the Journal of Laboratory and Clinical Medicine, 2021, 227: 11-14.

[19] Wang Y, Cui S, Zheng J, et al. Berberine ameliorates intestinal mucosal barrier dysfunction in nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) rats[J]. Journal of King Saud University- Science, 2020, 32(5): 2534-2539.

[20] Zhang K, Li X, Wang X, et al. Gut barrier proteins mediate liver regulation by the effects of serotonin on the non-alcoholic fatty liver disease[J]. Current Protein and Peptide Science, 2020, 21(10): 978-984.

[21] 周達，范建高. 腸道菌群與非酒精性脂肪性肝病研究進展[J]. 傳染病信息，2015，28(4): 200-202，206.

[22] Singh S, Allen A M, Wang Z, et al. Fibrosis progression in nonalcoholic fatty liver vs nonalcoholic steatohepatitis: a systematic review and meta-analysis of paired-biopsy studies[J]. Clinical Gastroenterology and Hepatology, 2015, 13(4): 643-654.

[23] Duffy L C, Raiten D J, Hubbard V S, et al. Progress and challenges in developing metabolic footprints from diet in human gut microbial cometabolism[J]. Journal of Nutrition, 2015, 145(5): 1123-1130.

[24] Nazarenko L I, Petrova N, Raikhel'son K L, et al. Nutrition mistakes in patients with nonalcoholic fatty liver disease and the ways of correction[J]. Eksp Klin Gastroenterol, 2012(2): 19-24.

[25] Capanni M, Calella F, Biagini M R, et al. Prolonged n-3 polyunsaturated fatty acid supplementation ameliorates hepatic steatosis in patients with non-alcoholic fatty liver disease: a pilot study[J]. Alimentary Pharmacology and Therapeutics, 2006, 23(8): 1143 -1151.

[26] Storlien L H, Kraegen E W, Chisholm D J, et al. Fish oil prevents insulin resistance induced by high-fat feeding in rats[J]. Science, 1987, 237(4817): 885-888.

[27] Levy J R, Clore J N, Stevens W. Dietary n-3 polyunsaturated fatty acids decrease hepatic triglycerides in Fischer 344 rats[J]. Hepatology, 2004, 39(3): 608 -616.

[28] Qi K, Fan C, Jiang J, et al. Omega-3 fatty acid containing diets decrease plasma triglyceride concentrations in mice by reducing endogenous triglyceride synthesis and enhancing the blood clearance of triglyceride-rich particles[J]. Clinical Nutrition, 2008, 27(3): 424-430.

[29] Jena P K, Sheng L, Liu H X, et al. Western diet-induced dysbiosis in farnesoid X receptor knockout mice causes persistent hepatic inflammation after antibiotic treatment[J]. American Journal of Pathology, 2017, 187(8): 1800-1813.

[30] Jiang C, Xie C, Li F, et al. Intestinal farnesoid X receptor signaling promotes nonalcoholic fatty liver disease[J]. Journal of Clinical Investigation, 2015, 125(1): 386-402.

[31] Hu J, Luo H, Jiang Y, et al. Dietary capsaicin and antibiotics act synergistically to reduce non-alcoholic fatty liver disease induced by high fat diet in mice[J]. Oncotarget, 2017, 8(24): 38161-38175.

[32] Bajaj J S. Review article: potential mechanisms of action of rifaximin in the management of cirrhosis[J]. Alimentary Pharmacology and Therapeutics, 2016, 43: 11-26.

[33] Saltzman E T, Palacios T, Thomsen M. Intestinal microbiome shifts, dysbiosis, inflammation, and non-alcoholic fatty liver disease[J]. Frontiers in Microbiology, 2018, 9: 61.

[34] Ren T, Huang C, Cheng M. Dietary blueberry and Bifidobacteria attenuate nonalcoholic fatty liver disease in rats by affecting SIRT1-mediated signaling pathway[J]. Oxidative Medicine and Cellular Longevity, 2014, 2014: 469059.

[35] Yoo J Y, Kim S S. Probiotics and prebiotics: present status and future perspectives on metabolic disorders[J]. Nutrients, 2016, 8(3): 173.

[36] Salazar N, Dewulf E M, Neyrinck A M, et al. Inulin-type fructans modulate intestinal Bifidobacterium species populations and decrease fecal short-chain fatty acids in obese women[J]. Clinical Nutrition, 2015, 34(3): 501-507.

[37] Loman B R, Hernandez-Saavedra D, An R, et al. Prebiotic and probiotic treatment of nonalcoholic fatty liver disease: a systematic review and meta-analysis[J]. Nutrition Reviews, 2018, 76(11): 822-839．

[38] 張瑋，李華南，趙娜，等. 基于腸-肝軸淺談腹部推拿治療非酒精性脂肪肝病的研究思路[J]. 遼寧中醫雜志，2017，44(9): 1857-1859.

[39] 王敏，周璐，孫燕，等. 大柴胡湯及其“方劑要素”對NAFLD模型大鼠“腸-肝軸”作用的相關分析[J]. 世界中醫藥，2021，16(3): 430-436.

[40] 高文元，俞加勇，華軍. 自擬益氣疏肝健脾湯治療非酒精性脂肪性肝病的臨床研究[J]. 中西醫結合肝病雜志，2021，31(3): 209-212.

[41] 吳迪，謝春娥，李峰，等. 基于腸-肝軸探討茵陳苓桂劑對非酒精性脂肪性肝病大鼠腸黏膜屏障的作用研究[J]. 現代中西醫結合雜志，2021，30(6): 571-577.

Research Progress on the Influence of "Entero-Hepatic Axis" Theory on Non-Alcoholic Fatty Liver Disease

Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) is a metabolic disease. Enterohepatic circulation and blood circulation composed of intestinal microorganisms, endotoxins and their metabolites can affect the occurrence and development of NAFLD. Based on the theory of "entero-hepatic axis", this paper discusses the relationship between bile acid, intestinal microorganism, intestinal barrier and NAFLD, in order to develop a new strategy for the clinical treatment of NAFLD.

entero-hepatic axis; non-alcoholic fatty liver disease; intestinal microorganism; metabolic syndrome

R575

A

1008-1151(2022)05-0088-04

2022-03-14

廣西中醫肝病臨床醫學研究中心（桂科AD17129001）；廣西壯族自治區衛生廳中管局項目（Gzzx15-09）。

韋璐瑩（1985－），男，廣西欽州人，廣西中醫藥大學第一附屬醫院主治醫師，研究方向為中醫藥防治內科疾病的臨床研究。

張榮臻（1979－），男，吉林蛟河人，廣西中醫藥大學第一附屬醫院副主任醫師，醫學博士，研究方向為中醫藥防治肝病的基礎與臨床。