疏肝健脾法治療原發性肝癌的研究進展

張茜敏　鐘曉婷　鄧科匯　榮　震

疏肝健脾法治療原發性肝癌的研究進展

張茜敏1鐘曉婷1鄧科匯1榮震2

（1.廣西中醫藥大學研究生院，廣西 南寧 530001；2.深圳市寶安純中醫治療醫院，廣東 深圳 518101）

通過對肝癌證型的大量研究以及分析發現，肝郁脾虛證是肝癌眾多證型中最多見的證型之一，且疏肝健脾法是中醫治療原發性肝癌的重要治法之一。文章就中醫對肝癌的認識、病因、發病機制以及對近年來疏肝健脾法治療原發性肝癌的臨床與實驗研究的概況進行綜述，為臨床應用及后續研究提供支持及依據。

原發性肝癌；疏肝健脾；臨床研究；實驗研究

引言

肝癌，其病死率僅次于肺癌位占我國第二位，近年來有不斷增高的趨勢。這一高發且高危的常見惡性腫瘤對我國人民的健康及生命造成的威脅不可輕視[1]。如今，關于原發性肝癌的預防與治療研究問題隨著肝癌患者人數的增長以及腫瘤學領域的迅猛發展已成為我國腫瘤防治的熱點問題和難點問題。目前，肝癌的治療模式是以外科為主的多學科綜合治療，除了常見的手術治療、放化療等，中醫藥治療在肝癌治療領域中也在逐漸大放異彩，其在治療肝癌方面的優勢和療效是獨特而又顯著的。司富春[2]、韓晗[3]等眾多學者通過對肝癌證型規律的大量分析及研究發現，肝癌證型中以肝郁脾虛型多見。因此，肝郁脾虛型肝癌的中醫藥治療值得進一步研究與探討。疏肝健脾法是中醫藥治療肝癌的基本大法之一，本文將通過對疏肝健脾法治療肝癌的臨床療效及實驗研究方面展開論述，有助于指導肝郁脾虛型肝癌的治療，更好地發揮中醫的優勢。

1　中醫對肝癌的認識

1.1　病名

縱觀古醫籍并無肝癌這一名，既往中醫古籍多歸屬于肝積、癥瘕、鼓脹、黃疸、痞氣、肥氣等，這是根據其外在癥狀及體征予以相應論述的。

1.2　病因病機

中醫學認為，外感六淫邪氣、肝氣抑郁、飲食不節等是肝癌的主因，正氣虧虛、肝脾功能失調是內在條件，邪正相搏，結于腹中而成積聚。肝癌病機總屬本虛標實，《內經》有關于“正氣存內，邪不可干”“邪之所湊，其氣必虛”“邪氣盛之，積聚已留”或“邪氣留止，積聚乃作”等描述，說明正氣虧虛、邪氣留滯是肝癌發生的基本病機。肝癌與肝脾二臟密切相關。肝癌，病位在肝，當情志因素影響肝臟，致肝氣郁滯影響血運，日久致瘀，易發為此病。《諸病源候論》云：“凡脾胃不足，虛弱失調之人，多有積聚之病。”若脾胃受損，運化功能失常，氣血失于化生，機體正氣虛弱，易引起病理產物蓄積成瘤。此外，從肝脾兩臟生理及病理方面來說，二者是相互影響、相互協調的，肝體陰而用陽，主藏血，主疏泄，能幫助并推動脾胃運化。脾胃為后天之本，主運化，乃氣血生化之源，濡潤并滋養肝臟。若肝失疏泄，影響脾之運化，水谷精微不得輸布，易致痰濕凝聚；反之，若脾失健運，則氣血失充、肝體失養，影響肝之疏泄，易致氣滯血瘀。可見若肝脾失調，易致痰濕、氣滯、血瘀，相互搏結，則易形成此病。

占義平等[4]運用數據挖掘技術分析周岱翰、林麗珠、陳銳深、凌昌全、郁仁存等65名當代名中醫治療肝癌的用藥特點和組方規律，體現了肝癌肝郁脾虛、癌毒內蘊的病機特點，認為肝癌應以“疏肝健脾、解毒抗癌”為主要治法。林麗珠教授對肝癌的治療主張以疏肝健脾為主，根據肝癌傳變規律輔以清肝瀉火、疏利三焦、滋腎養陰之法，臨床中多以小柴胡湯加減治療[5]。胡陵靜教授認為正氣不足、臟腑功能失調為肝癌發病的主要病因，肝郁脾虛為其基本病機，肝郁與脾虛始終貫穿疾病始終[6]。吳玉生教授認為肝郁脾虛乃肝癌發病之主要病機，在此基礎上逐漸形成痰瘀熱毒之癥。其結合臨證經驗，自擬肝癌經驗方，臨床療效確切[7]。因此，治療肝癌時應當強調從肝脾出發，重視疏肝健脾之法。

2　疏肝健脾法治療原發性肝癌的臨床研究

2.1　改善肝癌患者臨床癥狀

手術、介入治療、放化療等是臨床上肝癌常見的治療方法，但這些治療手段在給機體帶來獲益的同時，也對機體產生一定的副作用，而這些副作用也是影響患者預后的重要因素。合理并巧妙運用疏肝健脾法治療肝癌，不僅能減輕毒副作用，且能夠對患者的癥狀起明顯的改善作用。

何文華[8]對98例原發性肝癌患者展開研究，他將其中49例分為對照組僅使用西醫藥物治療，觀察組49例予加用疏肝健脾消積湯，結果顯示觀察組總改善率較對照組高16.5%。崔軍輝等[9]將TACE術后患者隨機分成兩組，對照組采用的標準是僅經TACE術治療的患者，治療組予TACE術聯用疏肝健脾湯，經治療后結果示聯合疏肝健脾湯的治療組在減輕胃腸道反應方面明顯優于對照組，這說明TACE術后應用疏肝健脾湯能夠有效減輕副作用，改善臨床癥狀。萬遷遷等[10]將70例肝郁脾虛型肝內膽管細胞癌術后患者進行隨機分配，治療組的35例予以疏肝健脾解毒方，對照組35例未予中藥治療。經治后，治療組患者的腹脹、納呆等癥狀改善總有效率均高于對照組。付慧婷等[11]根據治療方案將88例HCC腹水患者分為兩組，對照組44例僅使用常規西藥治療，觀察組44例在對照組基礎上聯用疏肝健脾逐水湯。經治療后觀察組乏力、發熱、腹脹、惡心、嘔吐等癥狀比對照組有明顯緩解。李丹等[12]選取80例原發性肝癌患者進行研究發現，TACE術聯合疏肝健脾散結湯治療的觀察組疾病總緩解率高于TACE術后行常規西醫治療的對照組，觀察組中醫證候積分低于對照組。說明TACE術協同疏肝健脾散結湯中藥治療方案能夠提高疾病緩解率，改善患者的臨床癥狀。

2.2　改善生活質量，延長生存時間

大部分肝癌患者早期癥狀不典型，發現肝癌時大部分已處于中晚期階段。針對肝癌的手術治療及非手術治療能夠起到縮小腫瘤病灶、改善臨床癥狀等作用，但大部分患者存在生存質量不高的問題。中醫運用整體觀念與辨證論治診療思想治療肝癌，能夠提高生存質量并延長生命周期。

羅雙等[13]納入128例肝郁脾虛型肝癌患者并隨機分為兩組，對照組僅使用放療，研究組在對照組的基礎上加用加味四逆散。結果顯示研究組的KPS評分及生存質量量表得分均高于對照組。這表明加味四逆散對患者的生存質量有明顯的改善作用。張丹霞等[14]發現經健脾調肝湯治療后的研究組卡氏評分及體重均高于常規西藥治療的對照組，說明應用健脾調肝湯有利于提高晚期原發性肝癌患者的QOL水平，改善生活質量及預后。謝潔蕓等[15]通過研究發現經疏肝健脾軟堅方治療后的觀察組生活質量優于僅予以西醫常規基礎治療的對照組。王明媛等[16]納入80例肝郁脾虛型肝癌患者以研究柴芍六君子湯對此型肝癌患者的療效，對照組采取常規非手術治療，試驗組加用柴芍六君子湯進行治療，通過比較結果發現試驗組的瘤體控制率高于對照組，認為肝郁脾虛型肝癌患者加用柴芍六君子湯能夠提高患者的生活質量，延長生存時間。傅劍鋒等[17]將30例肝癌術后患者分為予肝復方治療的治療組及不予中藥治療的對照組，結果發現治療組的免疫功能、生活質量均優于對照組，說明肝復方能夠增強免疫力，改善生活質量。

3　疏肝健脾法治療原發性肝癌的實驗研究

3.1　抑制肝癌細胞增殖生長

抑制腫瘤細胞的增殖生長是目前腫瘤治療的主要方法之一。現有研究表明具有疏肝健脾功效的方藥能通過不同的機制抑制肝癌細胞的增殖，達到控制腫瘤的目的。

王昆等[18]測定不同劑量加味逍遙散對肝癌SMMC-7721細胞生長的抑制作用，結果顯示不同劑量的加味逍遙散與空白對照組比較均顯示對肝癌SMMC-7721細胞增殖有一定的抑制作用，并且隨著劑量的增加對肝癌細胞的抑制作用也隨之增強。趙錦燕等[19]發現小柴胡湯能夠降低肝癌細胞BEL-7402中5-FU表面耐藥蛋白P-糖蛋白表達，增加阿霉素在BEL-7402/5-FU細胞內的蓄積，從而達到抑制肝癌細胞生長，防治肝癌復發轉移的作用。蔣銳沅等[20]發現敷和備化方（方含柴胡、人參、香附、白芍等）能降低肝郁脾虛型原發性肝癌患者的血漿血管生成因子水平，從而間接抑制肝癌細胞的增殖和分化。馮文杏等[21]通過實驗發現，肝癌HepG2細胞經芪術抗癌方干預后，細胞成活率隨藥物濃度的增加而下降，濃度越高，抗癌方對抑制肝癌細胞的增殖效果越明顯。趙家榮等[22]發現肝癌HepG2細胞經含四逆散藥液血清處理后，G1期細胞數量明顯增加而G2期細胞數量減少，表明四逆散能夠將HepG2細胞阻滯于G1期從而抑制肝癌細胞的增殖。張斌等[23]將健脾解毒方對HepG2細胞進行干預后發現其對肝癌細胞增殖有一定的抑制作用，并且中藥劑量越高，這種抑制作用越明顯，機制部分與下調PI3K/AKT信號通路的表達有關。王瑋等[24]研究發現四逆散能夠顯著增加裸鼠移植性腫瘤組織中ROS含量，降低GSH和SOD活力，并顯著下調Bcl-2、Sirt1蛋白表達，上調Caspase3、Bax和乙酰化p53的蛋白表達，四逆散能明顯抑制人肝癌細胞HepG2裸鼠移植瘤生長。

3.2　誘導肝癌細胞凋亡

細胞凋亡貫穿著腫瘤發生、發展以及結束的始終，通過誘導細胞凋亡可以阻止腫瘤的發展。近年來研究發現，具有疏肝健脾功效的方藥在誘導肝癌細胞凋亡方面具有良好的效果。

趙家榮等[22]通過實驗研究同時發現肝癌HepG2細胞經四逆散干預處理后，細胞凋亡率及凋亡相關蛋白表達顯著增加，細胞形態呈現典型的凋亡形態，其機制可能是通過線粒體途徑從而誘導細胞凋亡。史國軍等[25]研究發現，與5-Fu組相比，健脾柔肝方含藥血清可有效誘導人肝癌細胞SMMC-7721凋亡，其作用機制可能是通過抑制VEGF-mRNA的表達而實現的。劉宏杰等[26]通過研究發現黃芪四君子湯含藥血清可顯著提高人肝癌細胞株（SK-HEP-1）的早期凋亡率和總凋亡率，其誘導凋亡的機制可能與上調Caspase-3基因表達有關。錢金花等[27]研究發現健脾消癥方能顯著提高H22細胞早晚期凋亡率，使細胞周期阻滯在G1期，上調p21和p27表達，下調 CyclinD1、CyclinE表達及PI3K、p-AKT表達，促進肝癌細胞凋亡。施勝英等[28]通過研究發現加味四君子湯含藥血清可以誘導肝癌Hep-G2凋亡,將其周期阻滯于G0/G1期，其作用機制可能與通過阻斷肝癌Hep-G2細胞的PI3K/Akt/m TOR信號通路傳導有關。羅昌國等[29]通過實驗研究發現，四君子合小柴胡湯組比兩個方藥單獨使用表現出更好的抑瘤效果，且君柴組比兩個方藥單獨使用組有更多的腫瘤細胞凋亡。Zheng等[30]實驗發現小柴胡湯可以誘導腫瘤細胞發生凋亡，并認為此為小柴胡湯抗腫瘤的一種機制。另有研究表明[31-36]小柴胡湯和大柴胡湯能通過誘導肝癌HepG2細胞、H22細胞、Huh7細胞、SMMC-7721細胞凋亡、自噬或向成熟分化，從而起到抑制腫瘤發展的作用。

3.3　提高機體免疫力，調節免疫微環境

肝癌的發生發展與免疫功能密不可分，肝癌患者多會導致免疫功能低下，而免疫功能低下也會加速肝癌惡化的進展。腫瘤的免疫微環境是腫瘤發生發展的內環境，腫瘤的增殖及變化都離不開免疫微環境對其的影響。現有研究表明，中醫藥能增強機體免疫力，通過多個靶點改善微環境，抑制腫瘤的生長及轉移[37]。

吳友偉等[38]通過實驗發現健脾養肝方可以通過降低IL-6、TNF-α水平，抑制炎性微環境對肝細胞的持續刺激，調節腫瘤免疫功能及微環境，進而延緩甚至阻止腫瘤進展。王珍等[39]發現疏肝化積湯可以提高肝癌移植瘤中IL-21、IL-6、CXCR5的基因表達，提高CD4+CXCR5+T細胞的數量并使得其在肝癌免疫微環境中浸潤，起到提高免疫功能、改善腫瘤的免疫微環境及減輕腫瘤負荷作用。蔣銳沅等[40]研究發現，肝癌患者經敷和備化方治療后可升高 CD3+、CD4+水平，降低 CD8+水平、提高CD4+/CD8+值，有效改善T淋巴細胞亞群，提高免疫功能，促進腫瘤消退。鄭東升等[41]通過研究發現健脾疏肝活血方能提高H22 肝癌小鼠脾指數和胸腺指數，對免疫器官（脾、胸腺）起到一定的保護作用。宋春榮等[42]發現原發性肝癌TACE術后患者經益脾養肝方治療后CD4+/CD8+、CD4+細胞、CD3+細胞等免疫功能指標均大于對照組，提示益脾養肝方具有提高免疫力、抗腫瘤作用。朱玉輝等[43]通過臨床實驗發現，TACE聯合四君子湯加味的觀察組CD4+、IgA、IgG水平高于僅采用TACE術的對照組，CD8+水平低于對照組。說明介入療法協同四君子湯加味的治療方案能促進肝癌患者免疫功能恢復。陳莉媚等[44]研究發現加味四君子湯有較好的抑瘤活性，其抗腫瘤作用可能與上調Bax，caspase-3表達、TNF-a和IL-2水平，下調Bc1-2蛋白表達以及增強小鼠的非特異性免疫功能有關，包括促進T淋巴細胞增殖和分化，調節增加WBC含量，調節免疫器官的生長、從而達到抗腫瘤的作用。

4　結束語

目前，西醫治療仍是治療原發性肝癌的主要治療手段，但由于中醫藥能夠彌補現代醫學治療的不足，并具有不良反應小、療效佳、預后好等優勢，目前已在原發性肝癌的治療中占據一席之地，中西醫結合治療肝癌是大勢所趨，并已成為原發性肝癌的主要治療方式。

盡管臨床上肝癌證型復雜，但肝郁脾虛證是公認的主要證型之一。現有的臨床研究及實驗研究表明，疏肝健脾法在治療原發性肝癌的過程中能夠起到改善臨床癥狀和生活質量、提高生存率、誘導癌細胞凋亡、抑制癌細胞增殖、提高免疫力及調節免疫微環境等作用。這為以后疏肝健脾方藥的進一步開發與應用提供了依據及思路。但是中醫藥對于肝癌的臨床治療研究總體來說尚處于起步階段，由于肝癌致病因素及發病機制的復雜多變，臨床上多兼夾它病或它癥，目前沒有統一的辨證及療效標準，且仍處于小樣本研究階段，缺乏大樣本臨床觀察，臨床研究質量不高。實驗研究也相對匱乏，研究內容、檢測方法各異，對疏肝健脾法中醫藥抗肝癌作用機制尚不明確，研究不夠深入，研究的方劑也多局限于小柴胡湯、逍遙散、四君子湯等。相信隨著臨床研究的深入及實驗技術的不斷革新發展，疏肝健脾法在治療原發性肝癌的領域能取得更大的成果，發揮更大的作用。

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Research Progress of Soothing Liver and Strengthening Spleen in the Treatment of Primary Liver Cancer

Through a large number of research and analysis of liver cancer syndrome types, it is found that liver depression and spleen deficiency syndrome is one of the most common syndrome types of liver cancer, and the method of soothing liver and strengthening spleen is one of the important treatment methods of traditional Chinese medicine in the treatment of primary liver cancer. This paper reviews the understanding, etiology and pathogenesis of liver cancer in traditional Chinese medicine, as well as the general situation of clinical and experimental research on the treatment of primary liver cancer by soothing liver and strengthening spleen in recent years, so as to provide support and basis for clinical application and follow-up research.

primary liver cancer; soothing liver and strengthening spleen; clinical research; experimental study

R273; R735

A

1008-1151(2022)05-0084-04

2022-03-22

國家自然科學基金地區基金項目（81760850）。

張茜敏（1996－），廣西中醫藥大學研究生院在讀碩士研究生，研究方向為腫瘤疾病的防治。

榮震（1971－），深圳市寶安純中醫治療醫院主任醫師，教授，博士研究生導師，研究方向為腫瘤疾病的防治。