高效孕激素聯合化療治療子宮內膜癌的療效及對患者血清腫瘤標志物和炎性因子的影響

陳清香

莆田學院附屬醫院產科，福建莆田 351100

子宮內膜癌（endometrial cancer，EC）是起源于子宮內膜上皮的婦科常見惡性腫瘤，占婦科惡性腫瘤發病的20%～30%，好發于激素水平改變時期[1-2]。 因檢查、診斷技術的進步，患者機體、環境等的影響，EC 發病率有逐年增加傾向，婦科惡性腫瘤致死率僅次于宮頸癌和卵巢癌。 臨床研究中尚無法完全闡明其發病機制， 治療以手術切除為主， 術后結合放化療、內分泌治療等[3]。 對需要保留生育能力的患者采用保守治療。 研究指出，EC 的發病與體內雌激素變化有一定關系，孕激素和雌激素在機體內發生拮抗，可抑制腫瘤血管新生，從而控制病情進展[4-5]。 高效孕激素治療屬于內分泌治療， 采用人工合成的純孕激素輔助治療EC，對激素依賴型EC 有顯著療效[6]。 該研究將2018 年8 月—2021 年3 月該院婦科收治的醋酸甲羥孕酮用于輔助化療80 例EC 患者作為研究對象，并與單純化療治療患者進行比較，以期為臨床治療提供新途徑。 現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

隨機選取該院婦科收入治療的80 例EC 患者進行分組研究， 按隨機奇偶原則劃分組別， 對照組40 例單進行化療治療， 研究組40 例在化療基礎上聯合高效孕激素治療。 對照組年齡23～75 歲， 平均（40.29±10.55）歲；病程6 個月～3 年，平均（1.69±0.77）年；腺癌32 例、其他類型8 例。研究組年齡25～72 歲，平均（40.38±10.62）歲；病程3 個月～3 年，平均（1.72±0.81）年；腺癌35 例、其他類型5 例。兩組一般資料比較差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 選取標準

①符合《子宮內膜癌診斷與治療指南(第四版)》[7]中對EC 的診斷標準， 結合病理組織檢查確診為EC； ②均為EC 首診患者， 未行任何治療； ③年齡18～75 周歲；④無精神、認知異常，可配合完成治療；⑤排除合并嚴重基礎疾病、其他惡性腫瘤、非首次確診EC、肝腎功能不全、近1 個月內使用過激素治療、精神異常、認知障礙等患者。

1.3 方法

對照組：手術后僅采用單純化療治療，方案為氟尿嘧啶 （國藥準字H11020223）+順鉑 （國藥準字H37021362），第1 天治療靜脈滴注20 mg/m2順鉑+500 mL 生理鹽水，滴注2 h；同時加氟尿嘧啶750 mg/m2+20 mL 生理鹽水靜滴6～8 h，1 次/d，持續4 d；4 周為1 個療程，共治療3 個療程。 研究組：在對照組治療基礎上，口服醋酸甲羥孕酮（國藥準字H20003844）治療，1 片/次，1 次/d。 1 周為1 個療程，共治療3 個療程。

1.4 觀察指標

①療效標準：按照實體瘤療效標準評估[8]，療程結束后病灶不存在且持續時間超過1 個月， 無新發病灶為完全緩解（CR）；病灶測得最長直徑與其垂直徑相乘， 所得數值降低在50%及以上為部分緩解（PR）；病灶測得最長直徑與其垂直徑相乘，所得數值降低在25%以上，或數值增加未超過25%，或無變化為病情穩定（SD）；病灶測得最長直徑與其垂直徑相乘， 所得數值增加在25%及以上或有新發病灶為疾病進展（PD）；總緩解率=（CR+PR）例數/總例數×100.00%，臨床獲益率為總緩解率與SD 率總和。 ②分別在治療前和3 個療程結束后， 在晨間于肘靜脈抽取空腹血樣5 mL，經3 000 r/min 離心，離心半徑為10 cm，持續離心10 min 后取標本上層清液待查。通過酶聯免疫吸附法檢測人附睪蛋白4（HE4）以及基質金屬蛋白-9（MMP-9）水平，采用電化學發光法檢測糖類抗原125（CA125）水平，操作均按照儀器及試劑盒說明書完成。 ③采用雙抗體夾心酶聯免疫吸附法檢測血清標本中腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素6（IL-6）以及C 反應蛋白（CRP）水平。

1.5 統計方法

采用SPSS 25.0 統計學軟件分析數據。 符合正態分布的計量資料以（±s）表示，組間差異比較以t檢驗；計數資料以頻數及百分比表示，組間差異比較以χ2檢驗，P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者臨床治療情況比較

研究組治療總緩解率77.50%， 臨床獲益率92.50%；對照組治療總緩解率52.50%，臨床獲益率75.00%，對比差異有統計學意義（P＜0.05）。 見表1。

2.2 兩組患者腫瘤標志物水平比較

治療前，研究組HE4、MMP-9、CA125 水平與對照組相比，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組各項指標水平均明顯下調， 且研究組明顯低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。 見表2。

表2 兩組患者腫瘤標志物水平比較（±s）Table 2 Comparison of tumor markers between the two groups (±s)

表2 兩組患者腫瘤標志物水平比較（±s）Table 2 Comparison of tumor markers between the two groups (±s)

組別 時間 HE4（pmol/L） MMP-9（ng/mL） CA125（U/mL）研究組（n=40）對照組（n=40）治療前治療后治療前治療后t/P 值對照組（治療前后）t/P 值研究組（治療前后）t/P 值組間（治療后）76.49±13.55 30.16±5.82 76.74±13.82 45.29±4.67 13.635/＜0.001 19.870/＜0.001 12.824/＜0.001 8.37±2.16 2.63±0.75 8.55±2.49 3.79±0.81 11.497/＜0.001 15.877/＜0.001 6.646/＜0.001 62.40±12.73 31.06±6.52 61.99±12.80 43.27±7.09 8.091/＜0.001 13.859/＜0.001 8.017/＜0.001

2.3 兩組患者炎性因子水平比較

治療前，研究組TNF-α、IL-6、CRP 水平與對照組對比，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組各項指標水平均明顯下降， 且研究組明顯低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。 見表3。

表3 兩組患者炎性因子水平比較（±s）Table 3 Comparison of inflammatory factor levels between the two groups (±s)

表3 兩組患者炎性因子水平比較（±s）Table 3 Comparison of inflammatory factor levels between the two groups (±s)

組別 時間 TNF-α（ug/L） IL-6（ng/L） CRP（mg/L）研究組（n=40）對照組（n=40）治療前治療后治療前治療后t/P 值對照組（治療前后）t/P 值研究組（治療前后）t/P 值組間（治療后）90.55±11.37 48.24±7.26 90.73±11.59 59.17±7.33 14.555/＜0.001 19.836/＜0.001 6.701/＜0.001 113.57±38.25 40.36±12.40 112.97±39.06 71.55±13.42 6.343/＜0.001 11.515/＜0.001 10.796/＜0.001 11.36±3.05 5.02±1.64 11.27±3.12 7.34±1.88 6.824/＜0.001 11.579/＜0.001 5.881/＜0.001

3 討論

EC 的發病無典型癥狀，病情加重后絕經女性主要為陰道不規則出血、陰道排液，育齡期女性多表現為經期延長、月經不調、經量增加、下腹疼痛等[9-10]。臨床主要通過刮宮進行病理診斷，屬于有創操作，且可能導致癌細胞擴散。加之部分患者抗拒刮宮診斷，無法在發病早期確診，耽誤治療。 EC 好發于40～55歲女性，近年有年輕化發病趨勢，臨床目前尚無法明確發病因素[11]。 性激素在女性機體中主要通過對子宮、卵巢等器官產生作用，以調節機體內分泌，雌激素水平的改變可能會誘發EC，但具體病理機制仍需深入研究， 大部分學者認為高雌激素水平是EC 發病的主要因素[12-13]。 臨床針對EC 的治療以手術為主， 但手術切除病灶后， 無法保證徹底清除腫瘤細胞，術后需結合放化療以清除腫瘤細胞，降低復發風險。

研究已證實，炎癥與腫瘤的發病關系密切。炎性因子水平升高可促進腫瘤細胞增殖和轉移， 腫瘤病灶新生血管也與炎性因子水平相關[14]。 CRP 是急性時相反應蛋白， 有研究指出其水平變化可用于評估腫瘤預后[15]。 而TNF-α、IL-6 是促炎因子，生物活性多樣化，不僅參與炎癥的發生，也與細胞增殖、免疫應答等相關。王淼等[16]學者對EC 患者預后影響因素進行分析研究發現，TNF-α、IL-6、CRP、 人干擾素-γ、體質指數、胰島素抵抗指數為EC 患者預后的獨立影響因素。該研究結果中，研究組臨床治療效果卓越， 顯著優于對照組， 且3 個療程后TNF-α、IL-6、CRP 水平低于對照組（P＜0.05），提示高效孕激素聯合化療治療EC 可獲得更大臨床效益， 可降低炎性因子水平，促進炎癥吸收。 與上述研究有相同之處。CRP 是人體先天性免疫應答組成部分， 當機體受癌細胞侵襲時，引起非特異性炎癥反應發生，從而促進炎性因子和反應蛋白釋放。TNF-α、IL-6 等的釋放可刺激肝臟細胞， 促進CRP 分泌，CRP 水平升高后會導致DNA 損害，促進血管新生、細胞增殖或凋亡，進而對腫瘤的轉移和發展產生促進作用。 CRP 與腫瘤標志物有本質區別，其靈敏度高，發病早期血液中檢測CRP 水平即升高， 且其水平會隨著病情變化，腫瘤惡化CRP 水平升高，好轉后CRP 水平降低，臨床對其進行動態監測還可進行預后判斷。 高效孕激素聯合化療治療EC 后能有效緩解機體炎性應激狀態，以改善病情。 降低炎性因子水平后，有利于控制血管炎癥，恢復血管正常功能，抑制腫瘤發病以及腫瘤細胞的轉移。 同時，該次研究顯示，兩組3 個療程后血清MMP-9、CA125 水平均下降，研究組（2.63±0.75）ng/mL、（31.06±6.52）U/mL 更低于對照組（3.79±0.81）ng/mL、（43.27±7.09）U/mL（P＜0.05），提示高效孕激素聯合化療治療EC 可進一步降低血清腫瘤標志物水平。 李玲等[17]研究指出高效孕激素輔助腹腔鏡手術治療EC 后患者CA125 水平（30.11±3.20）U/mL、MMP-9 水平（1.47±0.54）ng/mL 顯著降低，且低于對照組（35.46±3.71）U/mL、（2.26±0.93）ng/mL（P＜0.05）。支小改等[18]則指出紫杉醇聯合奈達鉑化療后EC 患者CA125 水平、HE4 水平顯著降低，優于對照組（P＜0.05）。 該研究結果符合上述學者研究結果。 MMP-9是基質金屬蛋白酶的一種， 能對細胞外基質產生降解作用，也可發揮重塑作用。當機體發生惡性腫瘤病變，其水平升高，降解細胞外基質，重塑組織，提升腫瘤細胞侵襲能力。治療后，MMP-9 水平降低，可抑制細胞外基質降解，降低腫瘤細胞侵襲能力；同時降低血管內皮生長因子水平，有利于控制血管新生，從而抑制腫瘤轉移。 CA125 是多種腫瘤發病的標志物，EC 的發生起源于苗勒管上皮病變，故EC 發病后可檢測出CA125 呈陽性；發病早期CA125 多存在于子宮內膜或宮腔中，進入血液較少，但隨著病情發展，CA125 生成量增加，進入血液循環后水平逐漸升高，CA125 在EC 的診斷和預后判定中具有一定臨床價值。 HE4 是新型血清腫瘤標志物，其在EC 陽性表達率高，可用于EC 的診斷和預后判斷。 醋酸甲羥孕酮聯合化療在殺滅腫瘤細胞的同時， 醋酸甲羥孕酮對層黏蛋白集合細胞能力產生抑制作用， 影響腫瘤細胞的增殖和轉移，進而使HE4、MMP-9、CA125 水平下降，進一步控制癌細胞的增殖、轉移和擴散，以促進預后。

綜上所述， 高效孕激素醋酸甲羥孕酮聯合化療治療EC 臨床獲益高，降低血清腫瘤標志物水平，促進炎癥吸收。