D-二聚體在臨床疾病中的研究進展

韓琳 冷雪芹

D-二聚體（D-dimer，DD）是纖溶過程中交聯纖維蛋白的降解產物，是凝血和纖溶系統激活的標志物。機體發生嚴重炎癥時，D-二聚體水平會明顯上升。本文對已被證實的多種嚴重疾病與D-二聚體之間的相關性以及D-二聚體在臨床疾病中的應用價值進行綜述，為相關疾病預防、治療及預后提供參考。

1 D-二聚體概述

1.1 D-二聚體的形成過程 D-二聚體的形成需要三個酶的活性：凝血酶、激活因子ⅩⅢ和纖溶蛋白酶。當人體可溶性纖維蛋白原由凝血酶轉化為纖維蛋白單體之后，即開始D-二聚體形成過程。隨之，這種單體又通過基于蛋白質內變構變化的非共價作用產生纖維蛋白聚合物，其為凝血酶從N-末端結構域裂解纖維蛋白多肽的產物。纖維蛋白通過與凝血酶激活的ⅩⅢ因子相互作用而增強，ⅩⅢ因子被凝血酶激活后，將相鄰纖維蛋白單體的D結構域交聯，纖維蛋白凝塊經纖溶酶消化產生D-二聚體分子[1]。

1.2 D-二聚體的意義 D-二聚體是凝血和纖溶系統激活的標志物，也是血栓形成過程和溶栓的間接標記物，其具有獨特的性質。同時，Robson等[2]發現D-二聚體可以在體外激活單核細胞釋放促炎細胞因子。各種炎癥介質激活凝血系統，從而下調天然抗凝機制[3]。因此，D-二聚體不僅是纖溶激活的生物標志物，還可能提示全身炎癥反應[4]。

2 D-二聚體的臨床應用

2.1 D-二聚體與靜脈血栓栓塞 靜脈血栓栓塞（Venous thromboembolism，VTE）發病率、復發率高，長期并發癥發生率高，肺栓塞死亡率高。VTE首次發作后，患者需接受為期3個月的抗凝治療。對無暫時性VTE危險因子的患者以及活動性腫瘤患者，如果出血危險性不高，建議進一步抗凝[5]。 D-二聚體提示疾病較為嚴重，D-二聚體水平急劇升高的患者往往有一種或多種嚴重情況。而D-二聚體陰性結果可用于排除深靜脈血栓或肺栓塞的可能診斷，從而減少侵入性和費用昂貴的進一步檢查[6]。臨床如遇到懷疑肺栓塞患者，D-二聚體水平極度升高，但CT血管造影結果為陰性，應評估導致D-二聚體水平異常升高的其他原因。

2.2 D-二聚體與惡性腫瘤 惡性腫瘤可誘導體內內外源性凝血系統及纖維蛋白溶解級聯反應的活化，使腫瘤患者存在不同程度的血液高凝狀態，活化的凝血物質可增加惡性腫瘤的生長速度，提高腫瘤的侵襲、轉移能力，同時促使惡性腫瘤血管生成[7]。研究也證實惡性腫瘤是血栓形成的獨立危險因素，同時血栓在不同腫瘤中發病率為4%～20%，是僅次于腫瘤進展的第二大致死原因[8，9]。異常升高的D-二聚體水平與癌癥相關，約1/3的VTE患者患有癌癥，在D-二聚體＞20 000μg/L的患者中，癌癥患病率＞40%[10]。在未發生VTE的癌癥患者中，D-二聚體升高程度與生存率相關[11]。在VTE患者中，D-二聚體水平＞4 000μg/L的患者在隨訪期間癌癥發病率增加[12]。在另一項研究中，27.5%的D-二聚體水平＞8 000μg/L患者患有或發展為癌癥[11]。

2.3 D-二聚體與肝硬化 肝硬化在全球范圍內發病率和死亡率較高，代償期肝硬化患者通常無明顯癥狀，失代償期患者肝臟功能會迅速下降，可能發生大出血、感染、肝衰竭、肝性腦病、肝癌等并發癥，危及生命[13～15]，5年生存率僅為19%～35%[14]。研究表明，全身促炎、氧化應激、代謝變化是導致肝硬化發生發展的主要因素[16，17]，這種體內環境變化在多器官功能障礙的發展中也起主要作用。也有研究報道，此改變可能由腸道細菌和/或細菌產物的全身播散導致，包括病變肝臟的危險相關分子模式以及通過激活免疫細胞激發促炎癥介質的釋放[18，19]。纖維蛋白降解產物D-二聚體是凝血和纖溶的敏感指標，同時還可以在體外激活單核細胞釋放促炎細胞因子。在臨床上約70%的肝硬化患者，病情可能由內毒素血癥引發的凝血激活繼發性纖溶亢進和凝血消耗而復雜化。肝功能損害引起的內毒素變化可被視為凝血和纖溶系統激活的警示信號[20]。目前D-二聚體已應用于失代償性肝硬化中，主要目的是改善有效血容量或防止其惡化。

2.4 D-二聚體與冠狀動脈粥樣硬化性心血管疾病冠狀動脈粥樣硬化性心血管疾病（Coronary heart disease，CAD）的診治和治療技術目前已得到明顯提高，然而CAD患者仍然面臨較高的死亡風險和新的心血管事件。除傳統冠心病危險因素如高血脂、高血糖、高血壓等，慢性應激、炎癥、氧化應激、心肌損傷和心肌拉伸等生物標志物是預測CAD患者預后的重要工具[21]。D-二聚體陽性是冠狀動脈缺血的一個附加診斷標記物，當體內處于高凝狀態和（或）纖溶功能受損時，會加速動脈粥樣硬化斑塊上閉塞性血栓的形成而誘發動脈血栓。實驗室指標D-二聚體在循環中的半衰期相對較長，并且對靜脈穿刺激活不敏感，Salvioni等[22]認為D-二聚體是正在進行的血栓形成和溶解的標志，建議將D-二聚體添加到急診科的臨床決策模型中，并用于監測急性心肌梗死后的溶栓效果。

2.5 D-二聚體與膿毒血癥 當機體受到感染時，凝血因子可直接被激活或者炎癥通過損害毛細血管內皮細胞而釋放出細胞因子（IL-6、IL-8、TNF-α等），并同時激發單核細胞表達組織因子。各類因子在體內啟動凝血機制后，就會產生微血栓，進而導致纖溶亢進，此時體內D-二聚體水平將升高[22]。膿毒癥患者對感染有普遍宿主反應，包括凝血激活增加、抗凝減少、纖維蛋白溶解受損、內皮損傷和炎癥活動，其在致病微生物組之間相似。最新研究得出結論，D-二聚體水平升高的患者應考慮感染及膿毒癥，在這項研究中，D-二聚體水平預測院內膿毒癥死亡率的準確性取決于白細胞計數和血管升壓藥治療，D-二聚體水平的低值和極高值均與較高的死亡風險相關[23]，由此可見，D-二聚體異常與膿毒癥患者的疾病嚴重程度和死亡結局有關。

2.6 D-二聚體與新型冠狀病毒疾病 研究新型冠狀病毒疾病（2019-coronavirus epidemic，COVID-19）患者D-二聚體增加的機制可能有助于疾病管理。新型冠狀病毒疾病因血栓形成、彌散性血管內凝血（DIC）和細胞因子風暴的進展而惡化[24]。D-二聚體水平升高可能是由于病毒感染引起的炎癥反應，內皮細胞功能障礙增加了凝血酶的產生，同時低氧增加血液粘度和轉錄因子依賴的信號通路，以及年齡、基礎條件和長期住院，增加患者凝血功能紊亂的風險。臨床數據顯示，新型冠狀病毒疾病中最常見的凝血/纖溶異常是D-二聚體增加，并與預后有關[25]。

2.7 D-二聚體與其他疾病 D-二聚體與纖維蛋白原、APTT和血小板計數均為診斷DIC的指標，尤其是D-二聚體水平急劇升高對DIC的診斷具有重要意義[26]。少數胃腸道疾病患者會出現D-二聚體水平升高，主要是胃腸道出血或炎癥[27]。愈合傷口、炎性滲出物或吸收血腫的血管外纖維蛋白降解可導致D-二聚體水平升高[10]；D-二聚體水平隨年齡增長而升高，常規D-二聚體比年齡校正后的D-二聚體有更高的假陽性率，雖然二者均有較高的靈敏度[28]。一項臨床研究證實了上述結論，招募406例50歲以上患者，每例患者均行床邊超聲檢查，并在手術前收集D-二聚體濃度。采用多元Logistic回歸和受試者工作特征曲線（ROC）分析計算常規D-二聚體和年齡校正后的D-二聚體曲線下面積（AUC）分別為0.685（0.499～0.696）和0.795（0.611～0.881）,與常規D-二聚體相比，年齡校正后的D-二聚體對DVT的篩查效果更好，具有一定的臨床應用價值[29]。D-二聚體在預測患者死亡風險中也有一定的意義，與死亡患者相比，存活患者的凝血標志物總體改善[30]。

3 小結

D-二聚體在多種嚴重疾病中不同程度升高，不僅可做為纖溶激活的生物標志物，還可能提示全身性的炎癥反應，對于疾病癥狀的評估具有重要意義。但由于其缺乏特異性，在臨床上需根據不同臨床表現及實驗室檢查鑒別其實際意義。臨床中可進行大樣本實驗研究或者聯合其他因子觀察，以研究D-二聚體在相關疾病中的臨床價值，為該病防治、診斷和預后提供參考。