托法替布聯合甲氨蝶呤治療類風濕性關節炎的臨床療效與安全性評價

趙 榮

（張家港市第一人民醫院風濕免疫科，江蘇 蘇州 215600）

類風濕性關節炎（rheumatoid arthritis, RA）是一種以慢性的侵蝕性關節病變為主要表現的自身免疫系統性疾病，臨床表現為以雙手、腕、膝、距小腿關節、足關節受累為主的對稱性、持續性多關節炎，同時還伴有發熱、貧血、皮下結節、淋巴結腫大等關節外表現，以及關節晨僵、腫脹、疼痛及功能障礙等癥狀，難以治愈，但規范治療能夠實現達標治療，因此，應及早進行科學的治療，如果不經正規治療，可能導致關節畸形和功能喪失[1]。RA的病因至今尚未完全闡明，可能與自身免疫、遺傳、吸煙等因素有關，治療原則是控制病情、降低致殘率、緩解疼痛、減輕炎癥、保護關節結構、維持功能、控制系統受累，改善患者生活質量水平等。甲氨蝶呤是目前國際上公認的一種抗風濕藥物，其能夠抑制體內嘌呤、嘧啶核苷酸的生成，并能誘導T淋巴細胞的表達，減少干擾素的生成，從而減輕炎癥，控制骨質破壞，但是單一甲氨蝶呤治療的用量多，且時間長，患者容易出現惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、脫發、消化不良等不良反應，臨床療效欠佳[2]。為了彌補甲氨蝶呤單一用藥治療的不足，需要進行聯合用藥。托法替布是一種新的抗風濕因子， JAK信號通路與RA發病過程中的炎癥反應有關，托法替布是第一個JAK途徑抑制劑，也是一種新型的口服蛋白酪氨酸激酶抑制劑，其通過抑制炎癥反應，達到治療類風濕關節炎的目的[3-4]。目前關于甲氨蝶呤與托法替布聯合用藥用于RA的臨床研究尚不多見，因此開展本研究，旨在探討甲氨蝶呤聯合托法替布對RA的臨床療效，并與單獨使用甲氨蝶呤的療效比對分析，現將研究結果作如下報道分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料 按隨機數字表法將張家港市第一人民醫院2020年7月至2021年6月收治的50例RA患者分成對照組（25例，單純應用甲氨蝶呤治療）和研究組（25例，采用托法替布聯合應用甲氨蝶呤治療）。對照組中男、女患者分別為6、19例；年齡35～67歲，平均（54.42±1.08）歲；病程6個月～3年，平均（1.34±0.54）年。研究組中男、女患者分別為5、20例；年齡33～69歲，平均（54.12±1.08）歲；病程6個月～3年，平均（1.32±0.51）年。兩組患者性別、年齡、病程一般資料對比，差異無統計學意義（P＞0.05），兩組間可行比對分析。納入標準：與《類風濕關節炎的診斷與治療》[5]中的診斷標準符合者；出現發熱、疲勞無力、手足盜汗等癥狀表現者；近期未接受過對本研究結果有影響的治療者等。排除標準：心、肝、腎等臟器功能損害者；合并精神疾病者；存在相關藥物禁忌證者；1年內有使用過生物制劑者；依從性差者等。本研究已經張家港市第一人民醫院醫學倫理委員會審核并批準，且患者均簽署相關知情同意書。

1.2 治療方法 對照組患者予以甲氨蝶呤片（上海上藥信誼藥廠有限公司，國藥準字H31020644，規格：2.5 mg/片）口服治療，10 mg/次，1次/周。在對照組的治療基礎上，研究組患者加用枸櫞酸托法替布片（正大天晴藥業集團南京順欣制藥有限公司，國藥準字H20193281，規格：5 mg/片）口服治療，5 mg/次，2次/d，兩組患者治療時間均為3個月。

1.3 觀察指標 ①臨床療效。顯效：經過3個月治療后患者關節疼痛消失，腫脹消失；有效：經過3個月治療后患者偶有關節疼痛和腫脹；無效：經過3個月治療后患者病情無改善甚至惡化[5]?？傆行?顯效率+有效率。②實驗室指標：包括類風濕因子（RF）、紅細胞沉降率（ESR）及C-反應蛋白（CRP）指標水平。分別于治療前后采集兩組患者晨起空腹靜脈血5 mL，將2 mL離體抗凝血液放入特制刻度測定管內，垂直放置室溫中，1 h后，對紅細胞層下沉距離進行測量，用毫米（mm）數值報告，記錄ESR水平；將剩余3 mL血液進行血清的分離（轉速3 500 r/min，時間15 min）取血清，用免疫比濁法檢測血清RF、CRP水平。③ 觀察兩組患者治療期間有無食欲不振、惡心、腹痛、腹瀉等不良反應發生的情況。

1.4 統計學方法 用SPSS 22.0統計軟件進行數據分析，計數資料（治療后的臨床總有效率與治療期間的不良反應發生情況）以[例(%)]表示，行χ2檢驗；計量資料（治療前后RF、ESR、CRP水平）以(±s)表示，行t檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效 治療后，研究組患者治療總有效率為96.00%，對照組患者治療總有效率為68.00%，研究組患者與對照組相比顯著升高，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者臨床癥狀及療效比較[例(%)]

2.2 RF、ESR、CRP指標水平 治療后，兩組患者RF、ESR、CRP水平與治療前比均顯著降低，且研究組與對照組比顯著降低，差異均有統計學意義（均P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者RF、ESR、CRP指標水平比較(?±s)

表2 兩組患者RF、ESR、CRP指標水平比較(?±s)

注：與治療前比，*P＜0.05。RF：類風濕因子；ESR：紅細胞沉降率；CRP：C-反應蛋白。

組別 例數RF(U/mL) ESR(mm/h) CRP(mg/L)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 25 301.32±70.12 270.45±20.52* 48.02±6.18 29.45±2.56* 67.06±3.73 32.11±2.72*研究組 25 301.14±70.45 220.53±10.42* 48.03±6.21 20.21±1.91* 67.09±3.65 28.62±1.03*t值 0.009 10.846 0.006 14.465 0.029 6.000 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.3 不良反應 治療期間對照組患者的不良反應總發生率為4.00%，研究組患者的不良反應總發生率為12.00%，兩組患者不良反應總發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表 3。

表3 兩組患者不良反應的發生率比較[例(%)]

3 討論

RA是一種以慢性、對稱性、滑膜關節炎及關節外病變為特點的慢性自身免疫疾病，主要表現為軟骨與骨破壞，從而導致持續性的關節損傷，引起關節的變形和功能減退[6-7]。因此，治療的目的在于，有效地抑制關節及其周圍組織的炎癥反應，減輕病情，維持關節機能，減輕痛苦，延緩關節畸形。甲氨蝶呤是一種抗代謝藥物，起效時間長，具有控制病情進展和抗炎作用，多與非甾體類抗炎藥物聯用，效果顯著，目前臨床上常被用來治療RA，但治療期間常伴有腸道反應、脫發、肝損傷等不良現象，從而導致治療效果達不到預期目標[8]。

隨著醫學技術的進步，托法替布是治療RA的一個新型藥物，通過抑制細胞內JAK 信號通路傳導，抑制免疫細胞活化及促炎性細胞因子的釋放，直接或間接抑制血清白細胞介素-6（IL-6)、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等多個促炎性細胞因子的產生，阻斷炎癥的級聯放大反應，使RA患者體內促炎性細胞因子水平呈指數級下降，從而達到治療RA的目的[9-10]。甲氨蝶呤可降低血清IL-6、TNF-α等促炎因子的分泌，抑制體內嘌呤、嘧啶核苷酸的生成，并能誘導T淋巴細胞的表達，減少炎癥與骨質破壞，與甲氨蝶呤聯合使用，提高臨床治療效果，控制病情發展[11-12]。ESR表示紅細胞的沉降速度，其水平隨著風濕性疾病、感染炎癥性疾病等嚴重程度而升高[13]；CRP一般是用來判斷炎癥程度高低和初步判斷病毒感染或細菌感染的指標，其水平與疾病嚴重程度呈正相關[14]。JAK信號通路與RA發病過程中的炎癥反應有關[15]。托法替布是JAK抑制劑，通過抑制炎癥反應，達到治療RA的目的，其是口服的小分子靶向藥物，其治療效果顯著優于傳統的抗風濕藥物，能夠更快緩解患者臨床癥狀[16-17]。甲氨蝶呤可降低血清IL-6、TNF-a等促炎因子的分泌，抑制體內嘌呤、嘧啶核苷酸的生成，并能誘導T淋巴細胞的表達，減少炎癥與骨質破壞，提高治療效果[18-19]。此次研究分析結果顯示，治療后研究組患者RF、ESR、CRP水平與對照組比，均顯著降低，提示對RA患者采用托法替布和甲氨蝶呤聯合治療，對降低患者RF、ESR及炎性因子水平具有重要意義，且兩組患者治療期間不良反應發生率比較，差異無統計學意義，提示采用托法替布和甲氨蝶呤聯合治療RA患者，臨床療效顯著，不增加不良反應發生率，安全性較高，與徐建萍[20]等研究結果基本一致。

綜上，采用托法替布和甲氨蝶呤聯合治療RA患者效果明顯，對降低患者RF、ESR及炎性因子水平具有重要意義，且不增加不良反應發生率，安全性良好，值得進一步研究與推廣。