歐美中原料藥變更管理的研究和探討

馮生光 蘇 蘭

變更管理是制藥企業(yè)質(zhì)量管理的重點(diǎn)，貫穿產(chǎn)品的整個(gè)生命周期。我國(guó)的《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（2010年修訂）[1]中第十章第四節(jié)變更控制描述如下：企業(yè)應(yīng)建立變更控制系統(tǒng)，對(duì)所有影響產(chǎn)品質(zhì)量的變更進(jìn)行評(píng)估和管理。需要經(jīng)藥品監(jiān)督管理部門(mén)批準(zhǔn)的變更在得到批準(zhǔn)后方可實(shí)施。美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）的藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）法規(guī)[2]中的變更管理要求：任何影響藥品性質(zhì)、純度、質(zhì)量、均一性的變化都應(yīng)經(jīng)過(guò)有關(guān)部門(mén)的批準(zhǔn)。歐盟GMP法規(guī)[3]中的變更管理表述為：變更要進(jìn)行評(píng)估，變更實(shí)施前需要考慮通知藥監(jiān)部門(mén)或得到其批準(zhǔn)；變更實(shí)施后要確認(rèn)達(dá)到既定的目標(biāo)，變更實(shí)施后生產(chǎn)的產(chǎn)品滿(mǎn)足預(yù)期的質(zhì)量要求。

1 變更分類(lèi)的管理

原料藥生產(chǎn)企業(yè)起草的變更管理文件一般將變更分為3類(lèi)：微小變更、中等變更、重大變更。本文將探討中美歐三地變更管理指南的不同要求，指導(dǎo)原料藥生產(chǎn)企業(yè)完善內(nèi)部變更管理文件，確保其文件可以滿(mǎn)足不同國(guó)家和地區(qū)的藥政法規(guī)要求，企業(yè)變更管理符合GMP的要求。

我國(guó)的《藥品上市后變更管理辦法》[4]和《已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則》[5]關(guān)于原料藥變更目前描述清晰。變更分類(lèi)：報(bào)告類(lèi)變更（微小變更），備案類(lèi)變更（中等變更）和審批類(lèi)變更（重大變更）。報(bào)告類(lèi)變更指基本不產(chǎn)生影響和風(fēng)險(xiǎn)的變 更，變更后即可執(zhí)行，持有人應(yīng)當(dāng)在年度報(bào)告中報(bào)告，年度報(bào)告涵蓋銷(xiāo)售、上市后研究、風(fēng)險(xiǎn)管理等內(nèi)容。備案類(lèi)變更指可能有中等程度影響和風(fēng)險(xiǎn)的變更，持有人應(yīng)上報(bào)所在地省級(jí)藥品監(jiān)督管理局備案后實(shí)施，其中境外生產(chǎn)藥品變更在國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心（CDE）備案。審批類(lèi)變更指可能有重大影響和風(fēng)險(xiǎn)的變更，持有人應(yīng)以補(bǔ)充申請(qǐng)方式，報(bào)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心批準(zhǔn)后實(shí)施。

歐洲藥品管理局（EMA）藥品批準(zhǔn)后變更指南[6]和歐洲藥品質(zhì)量管理局（EDQM）的原料藥歐洲藥典適應(yīng)性證書(shū)（CEP）變更管理指南[7]明確原料藥變更分類(lèi)和要求。變更大小分類(lèi)：年度通知（AN）、即時(shí)通知（IN）、微小（MIN）、主要（MAJ）。該分類(lèi)是依據(jù)歐盟法令1234/2008已上市人用和獸用藥品的變更管理分類(lèi)（IA-IAIN/IB/II）進(jìn)行定義的。微小變更（IA類(lèi)變更）：對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量、安全、有效性影響較小或無(wú)影響的變更。中等變更（IN及IB類(lèi)變更）：IN類(lèi)，對(duì)于需要對(duì)有關(guān)藥品進(jìn)行持續(xù)監(jiān)督的微小變更，應(yīng)立即提交通知；IB類(lèi)，既不屬于IA類(lèi)的微小變更，也不屬于Ⅱ類(lèi)主要變更或擴(kuò)大批準(zhǔn)范圍的變更。重大變更（Ⅱ類(lèi)及擴(kuò)大上市許可范圍或擴(kuò)大批準(zhǔn)范圍）：Ⅱ類(lèi)的重大變更是指并非擴(kuò)大批準(zhǔn)范圍的，可能對(duì)有關(guān)藥品的質(zhì)量、安全或療效產(chǎn)生重大影響的變更。擴(kuò)大上市許可范圍或擴(kuò)大批準(zhǔn)范圍是指附件一中所列的并滿(mǎn)足其規(guī)定條件的變更。歐盟類(lèi)別變更分類(lèi)：行政類(lèi)變更、質(zhì)量變更、傳染性海綿狀腦病（TSE）變更。行政類(lèi)變更類(lèi)似于我國(guó)許可證的管理，但歐洲對(duì)于原料藥沒(méi)有強(qiáng)制GMP符合性檢查的要求，基本不會(huì)被官方要求強(qiáng)制檢查，尤其是仿制藥的原料藥，但要做好隨時(shí)接受歐洲官方檢查的準(zhǔn)備，極大縮短了產(chǎn)品變更的周期。另外歐洲在TSE方面比較重視，尤其對(duì)于動(dòng)物來(lái)源產(chǎn)品。

FDA在亞硝胺雜質(zhì)事件之后，也多次強(qiáng)調(diào)原料藥工藝等變更研究的重要性，其批準(zhǔn)后變更指南[8]包含了原料藥部分的變更具體要求。變更分為：微小變更（AR）：指在申請(qǐng)獲得原始批準(zhǔn)日期前后的60 d內(nèi)，或在雙方約定的日期申請(qǐng)?zhí)峤荒甓葓?bào)告。報(bào)告必須包括根據(jù)第514.8（b）（4）條定義的生產(chǎn)和控制上的微小變更，或沒(méi)有發(fā)起任何變更的聲明；以及根據(jù)已批準(zhǔn)的穩(wěn)定性方案或承諾，在商業(yè)批次或生產(chǎn)批次中得出的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)。中等變更（CBE-30/CBE-0）：CBE-30要求在使用了該變更的藥物分銷(xiāo)前至少提前30 d提交補(bǔ)充說(shuō)明，CBE-0可在變更實(shí)施后立即執(zhí)行。重大變更（PAS）：需要在應(yīng)用了該變更后生產(chǎn)的藥物分銷(xiāo)前提交補(bǔ)充說(shuō)明并獲得批準(zhǔn)。

結(jié)合各個(gè)國(guó)家的變更指南要求，各國(guó)變更分類(lèi)都可以歸結(jié)為小中大三類(lèi)變更，變更分類(lèi)后對(duì)于申報(bào)的要求也大同小異，歐盟EMA多一種即時(shí)申報(bào)的變更，類(lèi)似于中國(guó)藥監(jiān)局的許可證登記事項(xiàng)的變更。但歐洲局EDQM在其變更指南的開(kāi)篇提到的不屬于即時(shí)通知類(lèi)變更和重大變更的都按照小變更（中等變更）對(duì)待。我國(guó)變更要求是，對(duì)于不能確認(rèn)的變更類(lèi)別向省級(jí)藥監(jiān)局確認(rèn)變更類(lèi)別，增加了變更管理的難度。我國(guó)的國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心（CDE）的原輔包備案平臺(tái)要求原輔包統(tǒng)一進(jìn)行平臺(tái)管理的政策和省級(jí)局備案政策不統(tǒng)一。

2 藥學(xué)變更管理

我國(guó)的藥學(xué)變更研究指南中原料藥部分包含：生產(chǎn)工藝的變更主要指變更合成路線(xiàn)（如延長(zhǎng)/縮短合成路線(xiàn)，變更起始原料等）、變更生產(chǎn)條件、變更物料控制/過(guò)程控制及其他可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的變更。對(duì)于原料藥產(chǎn)品質(zhì)量影響比較大的雜質(zhì)研究部分，列舉一系列的指南，包含ICH系列指南[9]，《化學(xué)藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》《化學(xué)藥物有機(jī)溶劑殘留量研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》。重大變更包含的內(nèi)容：1）合成路線(xiàn)縮短或發(fā)生變化；2）最后一步反應(yīng)及之后的生產(chǎn)工藝等發(fā)生變化；3）變更可能影響原料藥關(guān)鍵質(zhì)量屬性的工藝參數(shù)；4）增加重新加工工藝；5）起始原料、中間體質(zhì)量控制、過(guò)程控制等標(biāo)準(zhǔn)降低可能導(dǎo)致原料藥的雜質(zhì)譜、關(guān)鍵理化性質(zhì)發(fā)生變化；6）變更原料藥生產(chǎn)工藝中的設(shè)備，可能導(dǎo)致原料藥雜質(zhì)譜或關(guān)鍵理化性質(zhì)發(fā)生變化；7）無(wú)菌原料藥滅菌工藝和除菌過(guò)濾器孔徑發(fā)生變化；8）其他可能導(dǎo)致原料藥雜質(zhì)譜和關(guān)鍵理化性質(zhì)發(fā)生變化的情況。變更后的生產(chǎn)批量在原批準(zhǔn)批量10倍之內(nèi)為小變更，10倍以上為中等變更。變更儲(chǔ)存條件是重大變更，延長(zhǎng)有效期為中等變更。

歐盟CEP變更管理，質(zhì)量部分的變更，重大變更主要內(nèi)容包含：1）起始物料和中間體工藝重大變更導(dǎo)致的原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)發(fā)生變化。2）生物制品原料藥的起始物料變更，無(wú)菌制劑批量變更、植物來(lái)源原料藥植物來(lái)源地發(fā)生變更。3）為控制關(guān)鍵工藝參數(shù)新增加中控標(biāo)準(zhǔn)，擴(kuò)大或刪除影響最終產(chǎn)品質(zhì)量的中控指標(biāo)。4）擴(kuò)大或刪除成品標(biāo)準(zhǔn)限度，影響最終產(chǎn)品質(zhì)量。5）改變無(wú)菌產(chǎn)品的內(nèi)包裝。6）變更原產(chǎn)品設(shè)計(jì)空間，或引入一個(gè)新的設(shè)計(jì)空間。7）有TSE風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)物料其來(lái)源部位或來(lái)源國(guó)家發(fā)生變化，其他影響TSE風(fēng)險(xiǎn)的場(chǎng)地工藝等發(fā)生變化。

美國(guó)FDA變更管理，涉及重大變更的主要內(nèi)容包含：FDA重點(diǎn)強(qiáng)調(diào)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，強(qiáng)調(diào)任何引起雜質(zhì)概況的變化，引起固體制劑原料藥物理性質(zhì)的變化都要慎重對(duì)待。1）最后一次溶解后的工藝和設(shè)備變化。2）使用不同原理工藝或不同設(shè)備來(lái)降低原料粒度。3）起始物料的重新定義導(dǎo)致原料藥雜質(zhì)概況的變化。4）設(shè)施、設(shè)備、批量變化導(dǎo)致的重大變更。5）起始物料、中間體、原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變化導(dǎo)致的重大變更。6）引入新的工藝路線(xiàn)，變更一步或多步工藝路線(xiàn)，工藝路線(xiàn)中引入返工。7）多重變更導(dǎo)致的重大變更。

我國(guó)的變更強(qiáng)調(diào)和藥監(jiān)部門(mén)的溝通，尤其是和持有人所在地省級(jí)藥品監(jiān)督管理局的溝通，以確認(rèn)變更的類(lèi)別。歐盟EMA的變更指南比較詳細(xì)，詳細(xì)描述了所有的重大變更類(lèi)別，其余未在指南中明確列出的變更都?xì)w類(lèi)于中等變更范疇，可操作性較強(qiáng)。FDA的變更指南更加靈活多變，強(qiáng)調(diào)利用ICH指南等進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估確認(rèn)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響，對(duì)于制劑質(zhì)量和療效的影響，確定最終的變更類(lèi)別。

3 場(chǎng)地變更和綜合變更

場(chǎng)地變更通常涉及面較廣，屬于綜合變更，涉及工藝、設(shè)施設(shè)備、標(biāo)準(zhǔn)、批量等的變更，而且要關(guān)注場(chǎng)地變更前后人員變化帶來(lái)的產(chǎn)品質(zhì)量變化。

原料藥場(chǎng)地變更要關(guān)注變更前后的產(chǎn)品質(zhì)量一致性[10-12]，場(chǎng)地變更通常會(huì)涉及設(shè)備變更和產(chǎn)品批量的變化，從而進(jìn)一步引起工藝和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)發(fā)生變化。重點(diǎn)關(guān)注精制工序以及后續(xù)的物理處理工序的變化導(dǎo)致的原料藥物理性質(zhì)的變化，包括堆積和敲擊密度、粒度、晶型的變化，這些指標(biāo)通常不包含在日常標(biāo)準(zhǔn)中，易被忽略，而且這些變化可能會(huì)引發(fā)制劑產(chǎn)品的質(zhì)量發(fā)生重大變化，需要進(jìn)行評(píng)估，在FDA的原料藥變更指南中，使用了大量的篇幅來(lái)介紹這部分的變更可能引發(fā)的后果。

場(chǎng)地變更引發(fā)的設(shè)備變更，尤其是設(shè)備材質(zhì)的變更，比如搪瓷釜更換為不銹鋼設(shè)備，需要詳細(xì)研究設(shè)備變更引發(fā)的產(chǎn)品質(zhì)量變化，尤其是雜質(zhì)分布的變化。

化學(xué)合成的原料藥工藝，隨著社會(huì)進(jìn)步，尤其是最近環(huán)境健康安全（EHS）要求的變化，綠色化學(xué)和微反應(yīng)、連續(xù)生產(chǎn)的提出，都需要對(duì)原料藥工藝進(jìn)行進(jìn)一步的研究和更新。這種綜合變更通常涉及的范圍較廣，通常首先需要按照新申報(bào)一個(gè)原料藥的思路進(jìn)行工藝、雜質(zhì)、物理性質(zhì)等全方面的研究，同時(shí)對(duì)比分析變更前后的質(zhì)量一致性，以便于評(píng)估對(duì)于制劑產(chǎn)品是否有影響。

綜上所述，原料藥的變更作為變更管理的重要環(huán)節(jié)，需綜合歐美中的變更指南和工廠的變更管理文件，建議國(guó)家藥品監(jiān)督管理局逐步單獨(dú)起草原料藥變更管理指南，支持制藥企業(yè)原料藥工藝的變更申請(qǐng)，解決目前因原料藥壟斷、短缺等原因引起的制劑產(chǎn)品價(jià)格波動(dòng)和產(chǎn)品短缺，鼓勵(lì)原料藥企業(yè)引進(jìn)綠色化學(xué)和微反應(yīng)等新技術(shù)，不斷采用新工藝提高產(chǎn)品質(zhì)量和降低成本，充分參與國(guó)際競(jìng)爭(zhēng)，實(shí)現(xiàn)國(guó)內(nèi)外原料藥工藝和質(zhì)量的一致性。目前變更申報(bào)過(guò)程中，歐盟和美國(guó)的原料藥重大變更周期基本在6個(gè)月左右，中國(guó)重大變更因?yàn)樯婕霸S可證管理和后續(xù)的現(xiàn)場(chǎng)核查，實(shí)際變更用時(shí)遠(yuǎn)大于法規(guī)說(shuō)明的3個(gè)月，如果涉及現(xiàn)場(chǎng)檢查，變更周期基本會(huì)長(zhǎng)達(dá)2年，建議優(yōu)化流程，解決原料藥變更的后顧之憂(yōu)。