CT聯合血清CEA、NSE、Cyfra21-1對非小細胞肺癌縱隔淋巴結轉移的預測價值

樊化，孫萍，巫開文，張怡，楊璐

1南京市中心醫院檢驗科，南京 210018；2南京市中心醫院醫學影像科；3南京醫科大學第一附屬醫院醫學影像科；4南京醫科大學第一附屬醫院檢驗科

肺癌是我國發病率居首的惡性腫瘤，臨床治療仍以外科手術作為首選，且手術方案多樣，其中淋巴結轉移是選擇手術方式的重要參考依據［1］。有研究發現，腫瘤直徑≤3 cm無縱隔淋巴結轉移的非小細胞肺癌（NSCLC）患者術后5年生存率25%～75%，而存在縱隔淋巴結轉移時則下降至5%～25%，因此縱隔淋巴結轉移對患者預后有顯著影響［2］。研究表明，早期NSCLC患者的淋巴結轉移概率較低，使得縱隔淋巴結清掃方式也存在爭議。系統性淋巴結清掃有利于精準的術后TNM分期，也能最大限度地消滅腫瘤細胞，但過度清掃淋巴結會增加乳糜胸、聲音嘶啞等并發癥的發生風險。CT可測量淋巴結大小，但淋巴結大小與縱隔淋巴結轉移的關系仍存在爭議。近年來，血清學肺癌標志物對NSCLC的診斷及預后預測價值逐漸引起關注，但有關CT聯合血清標志物預測NSCLC縱隔淋巴結轉移的研究仍鮮有報道。為此，本研究圍繞CT聯合血清癌胚抗原（CEA）、神經元特異性烯醇化酶（NSE）、細胞角蛋白片段19（Cyfra21-1）對NSCLC縱隔淋巴結轉移的預測價值進行了探討。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取南京市中心醫院和南京醫科大學第一附屬醫院2017年5月—2020年5月收治的NSCLC患者105例，男47例、女58例，年齡（58.96±6.32）歲，經組織病理學檢查證實腺癌71例、鱗狀細胞癌（鱗癌）34例。納入標準：①單發病變；②經病理檢查證實為T1期，且直徑≤3 cm；③病理類型為腺癌及鱗癌；④CT檢查后2周內行根治性肺葉或亞肺葉切除及系統縱隔淋巴結清掃術。排除標準：①行術前新輔助放化療等抗腫瘤治療；②有惡性腫瘤史；③淋巴結清掃不足（＜3站，總數＜10枚）；④合并嚴重心腦血管病等手術禁忌；⑤行局限性切除或姑息性手術；⑥伴肺結核、肺纖維化、肺炎、感染。以術后病理檢查結果顯示縱隔淋巴結是否轉移將NSCLC患者分為轉移組28例、未轉移組77例。本研究經醫院醫學倫理委員會批準，患者均簽署知情同意書。

1.2 CT檢查 患者檢查前禁食約6 h并確保空腹血糖＜11 mmol/L，掃描前囑患者排空尿液。注射顯像劑前口服碘海醇，靜脈注射18F-脫氧葡萄糖（18FFDG，7 MBq/kg）后靜臥1 h。由胸廓入口掃描至胸12椎體平面，掃描參數：管電壓120 kV，管電流120 mA，矩陣512×512。三維模式下進行PET掃描，采集8～10個床位共3 min。通過AW4.4工作站融合CT與PET圖像。參照美國胸科學會制訂的縱隔淋巴結分區標準：上氣管旁（2區）、氣管后（3區）、下氣管旁（4區）、主肺動脈窗（5區）、升主動脈旁（6區）、隆突下（7區）、隆突以下食管旁（8區）、肺韌帶旁（9區）、肺門淋巴結（10區）、葉間淋巴結（11區）。由2位工作資歷5年以上的醫師閱片。當病理檢查提示多個淋巴結轉移時，記錄最高FDG攝取的淋巴結參數。勾畫整個淋巴結作為感興趣區，系統計算淋巴結短徑、最大標準攝取值（SUVmax）及CT值。CT腫瘤分型：腫瘤位于肺門附近，可見肺門陰影，為中央型；腫瘤位于邊緣，癌腫中心部分壞死液化，可有厚壁偏心性空洞，為周圍型。腫瘤實性比例：縱隔窗腫瘤最大直徑與肺窗腫瘤最大直徑的比值。

1.3 血清CEA、NSE、Cyfra21-1檢測 于CT檢查當天，采集5 mL空腹外周靜脈血，3 000 r/min離心15 min（離心半徑10 cm），留取血清。采用免疫放射分析法檢測血清CEA、NSE、Cyfra21-1。檢測儀器為全自動免疫分析儀（型號E170，瑞士羅氏公司），其中CEA放射免疫試劑盒購自北京北方生物研究所，NSE、Cyfra21-1放射免疫試劑盒購自德國羅氏公司。血清CEA參考范圍：0～5.2 ng/mL；血清NSE參考范圍：0～16.3 ng/mL；血清Cyfra21-1參考范圍：0～3.3 ng/mL。以超過參考上限判定為陽性。

1.4 統計學方法 采用SPSS19.0統計軟件。計數資料用例表示，比較采用χ2檢驗；NSCLC縱隔淋巴結轉移的影響因素分析采用多因素Logistic回歸分析，并構建NSCLC縱隔淋巴結轉移的評分方程。繪制受試者工作特征（ROC）曲線，分析評分模型對NSCLC縱隔淋巴結轉移的預測價值。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 NSCLC縱隔淋巴結轉移影響因素的單因素分析 兩組性別、年齡、吸煙史、腫瘤家族史、病理類型、淋巴結CT值比較差異無統計學意義（P均＞0.05）；轉移組腫瘤直徑2～3 cm、中央型肺癌、腫瘤實性比例≥80%、淋巴結短徑≥10 mm、淋巴結SUVmax≥4.5比例及血清CEA、NSE、Cyfra21-1陽性比例高于未轉移組（P均＜0.05）。見表1。

表1 轉移組與未轉移組臨床資料比較（例）

2.2 NSCLC縱隔淋巴結轉移影響因素的多因素分析 以單因素比較中有統計學意義的變量作為自變量，以是否存在縱隔淋巴結轉移作為因變量（是=1，否=0）進行回歸分析，結果顯示，腫瘤分型、腫瘤實性比例、淋巴結短徑、淋巴結SUVmax及血清CEA、血清NSE、血清Cyfra21-1是NSCLC縱隔淋巴結轉移的影響因素（P均＜0.05）。見表2。

表2 NSCLC縱隔淋巴結轉移影響因素的多因素Logistic回歸分析

2.3 CT聯合血清標志物預測縱隔淋巴結轉移的評分模型 根據多因素Logistic回歸分析構建NSCLC縱隔淋巴結轉移的評分方程：Logit（P）=-5.559＋0.778×（中央型肺癌）＋0.877×（腫瘤實性比例≥80%）＋0.990×（淋巴結短徑≥10 mm）＋1.139×（淋巴結SUVmax≥4.5）+0.599×（血清CEA陽性）＋0.529×（血清NSE陽性）＋0.647×（血清Cyfra21-1陽性）。根據預測方程，各影響因素對應的回歸系數除以模型中最小回歸系數（即0.529）并四舍五入后取整數值即為模型的評分體系：中央型肺癌、血清NSE陽性、血清CEA陽性、血清Cyfra21-1陽性均對應1分，腫瘤實性比例≥80%、淋巴結短徑≥10 mm、淋巴結SUVmax≥4.5均對應2分，總分0～10分。

2.4 評分模型預測效能 繪制ROC曲線，評分模型預測NSCLC縱隔淋巴結轉移的曲線下面積為0.916（95%CI：0.865～0.994），最佳截斷值為7分，此時敏感度和特異度分別為100%、77.14%。

3 討論

術前縱隔淋巴結轉移的預測結果會直接影響術中淋巴結清掃方式，合適的清掃方式可在準確進行TNM分期的基礎上最大限度地清除腫瘤細胞，并避免清掃過度。因此，采取有效的手段提高NSCLC患者的縱隔淋巴結轉移的預測效能成為當前研究重點。

中央型與周圍型NSCLC患者的縱隔淋巴結轉移風險有明顯差異。其中中央型NSCLC是縱隔淋巴結轉移的危險因素之一。有研究認為，中央型肺癌更易出現縱隔淋巴結轉移，而周圍型則易出現單純肺內轉移［3］。原因可能在于不同分型的腫瘤其肺臟淋巴引流也不同。中央型患者的肺內淋巴管距離縱隔較近，其腫瘤的代謝多依賴縱膈淋巴的引流，而周圍型肺癌的代謝多依賴于肺內淋巴結，故中央型發生縱隔淋巴結轉移的風險相對高。在NSCLC患者的手術過程中，除清掃肺門淋巴外，中央型應重視縱隔淋巴結的清掃，而周圍型應注重肺門及肺內淋巴結的清掃。

早期NSCLC屬于孤立性肺結節，CT特征可分為純磨玻璃結節（無明顯實性成分）和非純磨玻璃結節（部分或完全實性成分）。研究多認為，純磨玻璃結節通常意味著腫瘤惰性大，不宜發生轉移，轉移風險較低；而實性結節惰性較小，侵襲性高，轉移風險較大［4］。也有學者指出，對于實性結節或混合結節，直徑大小與侵襲性之間的關系并不明顯，部分直徑較小的結節仍有較高的侵襲性［5］。腫瘤實性比例可同時反映結節的惰性與侵襲性，通過80%的比例可有效篩選出實性成分較高的混合性結節，對縱隔淋巴結轉移的預測價值更高，這也是腫瘤實性比例≥80%成為縱隔淋巴結轉移危險因素的主要原因。

淋巴結短徑較大往往提示腫瘤的代謝較為旺盛，生長快速，葡萄糖代謝水平也因此更高，對FDG的攝取也更多，因此淋巴結短徑≥10 mm的縱隔淋巴結轉移風險更高［6］。

PET/CT可利用代謝及解剖信息有效反映淋巴結的性質，其中SUVmax是預測術前縱隔淋巴結轉移的常用參數，主要反映腫瘤的生物學侵襲性行為［7］。相較于非轉移縱隔淋巴結，轉移縱隔淋巴結的SUVmax明顯更高。但目前SUVmax的臨界值尚無統一標準，國外研究表明［8］，以3.5作為SUVmax最佳臨界值時，其靈敏度和特異度分別為69.6%、83.9%。也有研究證實，以4.5作為SUVmax最佳臨界值時，診斷縱隔淋巴結轉移的準確率可高達81.6%［9］。本研究以4.5作為臨界值進行分析，結果顯示淋巴結SUVmax≥4.5是NSCLC縱隔淋巴結轉移的危險因素之一。

PET/CT預測縱隔淋巴結轉移仍存在假陽性與假陰性的可能，使得術前淋巴結轉移的預測準確性尚不理想［10］。血清CEA、NSE、Cyfra21-1是臨床常用的蛋白類標志物，對肺癌的診斷有較高的靈敏度。本研究結果顯示，血清CEA、NSE、Cyfra21-1陽性均是縱隔淋巴結轉移的危險因素，結合CT檢查進行縱隔淋巴結轉移的術前預測有較高的臨床價值。CEA是一類多糖蛋白復合物，正常狀態下機體的血清CEA水平非常低，患某些良性疾病時也不會超過5 ng/mL，是臨床常用腫瘤標志物。NSE是一種糖酵解酶，較高水平的血清NSE往往提示腫瘤存在神經內分泌分化，也說明腫瘤有更強的侵襲與轉移能力，因此血清NSE陽性的NSCLC縱隔淋巴結轉移風險更高。Cyfra21-1是細胞凋亡或降解后溶于血液中的片段，被證實與肺癌的轉移、預后等均有較大關聯［11］。血清Cyfra21-1與NSCLC患者的同側縱隔淋巴結轉移之間存在密切聯系［12］。肺癌FDG高攝取者發生侵襲轉移的概率明顯高于低攝取者，而這種攝取值與血清Cyfra21-1、CEA濃度呈正相關［13］。也有研究表明，血清Cyfra21-1、CEA濃度在肺癌縱隔淋巴結轉移及單純肺內轉移患者中有明顯差異，且濃度隨著縱隔淋巴結轉移數的增加而遞增，表現出明顯的腫瘤負荷依賴性［14］。基于CT聯合血清標志物建立的評分模型對NSCLC患者的縱隔淋巴結轉移顯示出較高的預測價值，當評分≥7分時，預測的敏感度和特異度可達100%、77.14%。這一結果提示當術前胸部縱隔淋巴結增大或縱隔淋巴結攝取值增加時，結合血清CEA、NSE、Cyfra21-1檢測可更加準確地預測是否發生縱隔淋巴結轉移，從而為術中淋巴結清掃提供參考。

綜上所述，淋巴結短徑、腫瘤分型、腫瘤實性比例、淋巴結SUVmax、血清CEA、NSE、Cyfra21-1是NSCLC縱隔淋巴結轉移的影響因素，將CT檢查與血清標志物聯合可更準確地預測NSCLC患者是否發生縱隔淋巴結轉移，為手術方案的選擇提供更豐富的信息。