機械通氣后血清sTREM-1、IL-12水平與ICU老年患者并發肺部感染的關系

徐鑫祥，馬弘達，查麗芬，顧俊

1南通大學醫學院，江蘇南通 226001；2南通大學附屬丹陽醫院呼吸與危重癥醫學科

機械通氣是重癥監護室患者常用治療手段，該 類患者由于病情危重、自主呼吸能力差，需行氣管插管或氣管切開，以使氣道直接連通外界環境，解除呼吸困難癥狀。老年患者由于免疫、循環、代謝功能減弱，外界細菌易通過呼吸進入肺部，導致肺部感染，若未及時給予有效干預，可加重患者基礎疾病，增加治療難度和病死率［1-2］。研究表明，肺部感染非單純病原菌感染所致，而與病原體感染后失控的免疫炎癥有關，細胞介導的免疫炎癥反應在肺部感染中發揮重要作用［3］。髓樣細胞觸發型受體-1（TREM-1）是新近發現的一種炎癥激發受體，可觸發并放大炎癥反應；而可溶性髓樣細胞觸發型受體-1（sTREM-1）能反映TREM-1表達狀態［4］。白細胞介素-12（IL-12）是一種多功能細胞因子，在免疫活動中發揮決定性作用，參與自身免疫性疾病、炎癥反應、微生物感染等的發生發展［5］。TREM-1高表達有助于中性粒細胞遷移至氣道上皮細胞，擴大肺部炎癥，導致肺炎發生；外源性IL-12能抑制中性粒細胞浸潤，改善肺部炎癥［6-7］。目前關于血清sTREM-1、IL-12水平變化與機械通氣后并發肺部感染的關系尚不明確。本研究分析ICU老年患者機械通氣后血清sTREM-1、IL-12水平變化與并發肺部感染的關系，以期為臨床早期診斷肺部感染提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取南通大學附屬丹陽醫院2019年1月—2021年7月行機械通氣的老年患者195例，男116例，女79例；年齡60～87（76.59±7.55）歲；體質量指數19～27（23.48±2.28）kg/m2；基礎疾病：糖尿病106例，高血壓94例，冠心病55例，腦血管病49例；根據是否發生肺部感染分為肺部感染組（n=82）和肺部未感染組（n=113）。納入標準：ICU住院期間需行機械通氣；年齡≥60歲；肺部感染經病原學檢查確診，符合《中國成人醫院獲得性肺炎與呼吸機相關性肺炎診斷和治療指南（2018年版）》［8］診斷標準；病理資料完整；患者及家屬對本研究知情同意。排除標準：院外獲得性感染者；合并慢性肺部疾病者；惡性腫瘤患者；嚴重肝腎功能不全、凝血功能障礙；合并自身免疫系統疾病；近期有口咽部和氣道外傷。本研究經醫院醫學倫理委員會批準。

1.2 基礎資料收集 收集患者基礎資料，包括性別、年齡、體質量指數、病史、入院時急性生理和慢性健康評估Ⅱ（APACHEⅡ）評分、ICU病因、ICU停留時間、機械通氣時間、抗生素使用時間、抗生素合用種類和糖皮質激素、利尿劑、H2受體拮抗劑、質子泵抑制劑使用時間。

1.3 血清指標檢測 采集患者機械通氣后6 h內靜脈血，3 000 r/min離心10 min，半徑8 cm，取上清液，用酶聯免疫吸附法測定血清C反應蛋白（CRP）、降鈣素原（PCT）、IL-6、sTREM-1、IL-12，試劑盒均購自上海一研生物科技有限公司，所有操作嚴格按照試劑盒說明書進行；貝克曼LH750全自動血液分析儀測定白細胞計數（WBC）。

1.4 統計學方法 采用SPSS26.0統計軟件。計數資料以例（%）表示，比較采用χ2檢驗；正態分布計量資料以±s表示，兩組間比較采用t檢驗；多因素Logistic回歸分析老年患者機械通氣后并發肺部感染的影響因素；繪制受試者工作特征（ROC）曲線，用曲線下面積評估各指標的診斷價值。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 肺部感染組與肺部未感染組基礎資料比較與肺部未感染組比較，肺部感染組機械通氣時間＞5 d比例、抗生素使用時間＞3 d比例、抗生素合用種類＞2種比例高，H2受體拮抗劑、質子泵抑制劑使用時間長，APACHEⅡ評分、WBC、CRP、PCT、IL-6水平高（P均＜0.05）。見表1。

表1 肺部感染組與肺部未感染組基礎資料比較

2.2 肺部感染組與肺部未感染組血清sTREM-1、IL-12水平比較 肺部感染組血清sTREM-1、IL-12水平分別為（137.71±26.74）、（96.77±21.24）pg/mL，肺部未感染組分別為（108.63±20.36）、（71.63±15.21）pg/mL。肺部感染組血清sTREM-1、IL-12水平高于肺部未感染組（P均＜0.05）。

2.3 老年患者機械通氣后并發肺部感染的影響因素 以WBC、CRP、PCT、IL-6、sTREM-1、IL-12為自變量，是否并發肺部感染為因變量（是=1，否=0），建立未校正和校正APACHEⅡ評分、機械通氣時間（＞5 d=1，≤5 d=0）、抗生素使用時間（＞3 d=1，≤3 d=0）、抗生素合用種類（＞2種=1，≤2種=0）、H2受體拮抗劑使用時間、質子泵抑制劑使用時間后模型，多因素Logistics回歸 分 析顯 示，WBC、CRP、PCT、IL-6、sTREM-1、IL-12為老年患者機械通氣后并發肺部感染的影響因素（P均＜0.05）。見表2。

表2 老年患者機械通氣后并發肺部感染影響因素的多因素Logistics回歸分析

2.4 血清WBC、CRP、PCT、IL-6、sTREM-1、IL-12對老年急性通氣后并發肺部感染的診斷價值 ROC曲線顯示，sTREM-1與WBC、CRP、PCT、IL-6診斷老年患者機械通氣后并發肺部感染的曲線下面積比較差異無統計學意義（P均＞0.05），IL-12診斷老年患者機械通氣后并發肺部感染的曲線下面積大于WBC、PCT（P均＜0.05），與CRP、IL-6比較差異無統計學意義（P均＞0.05）。sTREM-1+IL-12診斷老年患者機械通氣后并發肺部感染的曲線下面積大于sTREM-1、IL-12單獨診斷（P均＜0.05）。見表3。

表3 血清WBC、CRP、PCT、IL-6、sTREM-1、IL-12對老年急性通氣后并發肺部感染的診斷價值

3 討論

肺部感染是老年患者機械通氣常見呼吸道和肺實質感染，氣管插管橫跨了鼻腔、咽喉部這一免疫系統重要屏障，破壞了人體自然防御機制。細菌易通過氣管插管進入下呼吸道導致肺部感染，氣管切開時也會帶入口咽部寄生菌，直接下移進入下呼吸道，引起肺部感染。由于肺部感染時常無發熱和呼吸系統癥狀，易掩蓋病情和與其他疾病混淆，早期發現困難。肺組織活檢是診斷肺部感染的金標準，但檢測時間長，易延誤患者治療時機，且活檢存在不同程度的創傷。因此有必要尋找其他有效、檢測簡便的生物學標志物。

TREM-1為免疫球蛋白超家族成員，可選擇性表達于單核/巨噬細胞、中性粒細胞表面。研究通過脂多糖誘導炎癥反應發現，TREM-1能通過與接頭蛋白DAP12相互作用激活免疫細胞，產生炎癥級聯反應，加重炎癥反應［4］。sTREM-1由TREM-1 mRNA剪接突變后缺乏跨膜結構域的分泌亞型，機體出現炎癥反應后，細胞膜上大量表達TREM-1，激活金屬蛋白酶，導致細胞膜上TREM-1脫落成為sTREM-1，在眾多感染性疾病發生后釋放入體液，其半衰期短，出現時間早，與感染同步，因此可反映感染嚴重程度［9］。有研究建立細菌性肺炎模型發現，病原微生物可結合Toll樣受體4激活細胞大量表達TREM-1，在信號傳導分子協同作用下激活瀑布式炎性級聯反應［10］。國內外細菌感染引起的肺炎研究中也發現，患者肺泡灌洗液和血清中sTREM-1水平顯著提高，隨著治療其水平降低［11-12］。本研究結果顯示，肺部感染組血清sTREM-1水平明顯高于肺部未感染組，為并發肺部感染獨立危險因素，推測與病原菌感染后激活單核/巨噬細胞、中性粒細胞大量表達TREM-1有關。

IL-12為趨化因子家族成員，主要由巨噬細胞、B細胞等抗原呈遞細胞產生，可作用于自然殺傷細胞和T淋巴細胞，是連接先天免疫系統和適應性免疫系統間獨一無二的橋梁［13］。研究發現，高表達IL-12可通過自然殺傷細胞和T淋巴細胞誘導γ-干擾素產生并分化為Th1、Th17細胞，導致免疫平衡紊亂，從而參與炎癥反應［14］。近年研究報道，IL-12參與類風濕關節炎、潰瘍性結腸炎等炎性疾病進展［15］。本研究結果顯示，肺部感染組血清IL-12水平明顯高于肺部未感染組，為老年患者機械通氣后并發肺部感染的獨立危險因素，推測是病原菌感染后，機體為適應感染刺激而調動抗原呈遞細胞，以抵抗炎癥反應，但隨著細胞活化可釋放大量IL-12，參與炎癥反應［16］。

WBC、CRP、PCT、IL-6是臨床常用感染指標，本研究結果也顯示，WBC、CRP、PCT、IL-6在校正APACHEⅡ評分、機械通氣時間、抗生素使用時間、抗生素合用種類、H2受體拮抗劑使用時間、質子泵抑制劑使用時間后，仍然能獨立影響老年患者機械通氣后肺部感染的發生，說明WBC、CRP、PCT、IL-6也可能成為老年患者機械通氣后并發肺部感染的診斷指標。ROC曲線分析發現，WBC、CRP、PCT、IL-6、sTREM-1、IL-12均對老年患者機械通氣后并發肺部感染具有一定診斷價值，但sTREM-1、IL-12診斷曲線下面積＞0.80，說明血清sTREM-1、IL-12水平診斷老年患者機械通氣后并發肺部感染價值更高，且sTREM-1+IL-12診斷曲線下面積顯著大于sTREM-1、IL-12單獨診斷，說明聯合檢測血清sTREM-1、IL-12水平有助于提升肺部感染診斷價值。

綜上所述，機械通氣后并發肺部感染的老年患者血清sTREM-1、IL-12水平明顯升高，為并發肺部感染的獨立危險因素。血清sTREM-1、IL-12聯合檢測對老年患者機械通氣后并發肺部感染有較高的診斷價值。但本研究樣本量較少，且未闡明完全sTREM-1、IL-12在肺部感染發生的作用機制，有待進一步研究。