雷珠單抗和康柏西普玻璃體腔注射治療視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞引起的黃斑水腫患者的有效性

王 韜

視網(wǎng)膜靜脈阻塞（RVO）為臨床常見病、多發(fā)病，是因視網(wǎng)膜血管病理性改變所致。依照具體阻塞位置，本病分為視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞（BRVO)以及視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞（CRVO）。局部循環(huán)回流障礙會(huì)引發(fā)視網(wǎng)膜廣泛性出血與黃斑水腫。RVO所引發(fā)的黃斑水腫是導(dǎo)致病患出現(xiàn)視力下降的重要原因。近年來，相關(guān)研究證實(shí)，因RVO所引致的黃斑水腫疾病發(fā)展與血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）密切相關(guān)[1]。因此，對(duì)于RVO繼發(fā)性黃斑水腫患者來講，應(yīng)對(duì)其開展玻璃體腔注射抗VEGF藥物治療[2]。目前，此類治療方式被越來越多的醫(yī)生所應(yīng)用。雷珠單抗以及康柏西普為目前應(yīng)用頻次較高的兩類治療RVO繼發(fā)性黃斑水腫的抗VEGF藥品。本研究就雷珠單抗和康柏西普玻璃體腔注射治療BRVO引起的黃斑水腫患者的有效性進(jìn)行分析。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年12月至2019年12月江蘇省常熟市第一人民醫(yī)院收治的132例BRVO所引發(fā)的黃斑水腫患者為研究對(duì)象，按照治療方法不同分為對(duì)照組與觀察組，各66例。對(duì)照組男41例，女25例，平均年齡（60.78±8.12）歲，合并2型糖尿病15例、原發(fā)性高血壓31例；觀察組男42例，女24例，平均年齡（60.94±8.72）歲，合并2型糖尿病16例、原發(fā)性高血壓30例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。具有可比性。

納入標(biāo)準(zhǔn)：1）RVO繼發(fā)性黃斑水腫；2）眼壓正常；3）自愿參與試驗(yàn)，簽署了知情同意書；4）臨床資料齊全。排除標(biāo)準(zhǔn)：1）妊娠、哺乳期；2）晚期癌癥；3）肝腎功能嚴(yán)重不全；4）嚴(yán)重心腦血管疾病；5）存在重度屈光間質(zhì)混濁影響眼底觀察的疾病；6）有內(nèi)眼手術(shù)史。

1.2 治療方法

1.2.1 光學(xué)相干斷層成像（OCT）檢查 本試驗(yàn)應(yīng)用德國Zeiss公司所生產(chǎn)的CirrusHD-OCE型光學(xué)相干斷層成像設(shè)備，對(duì)患者開展黃斑OCT檢查工作，應(yīng)用設(shè)備自動(dòng)測量患者患眼的中心凹視網(wǎng)膜內(nèi)界膜直至視網(wǎng)膜色素上皮層間的垂直距離，即黃斑中心凹厚度（CMT）。

1.2.2 最佳矯正視力（BCVA）檢查 于標(biāo)準(zhǔn)化照明條件下，應(yīng)用國際標(biāo)準(zhǔn)對(duì)數(shù)視力表對(duì)患者開展檢查，并將其轉(zhuǎn)變?yōu)長ogMAR視力方便統(tǒng)計(jì)。視力指數(shù)為0.01、手動(dòng)為0.001。

1.2.3 眼底血管熒光造影（FFA）檢查 應(yīng)用德國海德堡血管造影系統(tǒng)，對(duì)患者開展FFA檢查。將共計(jì)3 ml的20%熒光素鈉加入到2 ml無菌注射用水中，于受試者肘靜脈迅速推入，查看整個(gè)造影過程，具體造影時(shí)間應(yīng)在10 min以上。

1.2.4 玻璃體腔注射 相關(guān)手術(shù)的實(shí)施在本院眼科層流手術(shù)室內(nèi)。患者在進(jìn)行手術(shù)前，連續(xù)3 d應(yīng)用5%左氧氟沙星滴眼液（四川美大康華康藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20203457）滴眼。整個(gè)手術(shù)操作在無菌條件下進(jìn)行，同時(shí)做好消毒。

應(yīng)用丙美卡因（南京瑞年百思特制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20103352）完成表面麻醉，共計(jì)3次。使用開瞼器進(jìn)行開瞼，后利用專業(yè)注射針頭在受試者角鞏膜緣后3～5 mm位置進(jìn)針，朝向眼球核心方向刺入，同時(shí)保證針頭在玻璃體腔之中。對(duì)照組患者注入劑量為0.5 mg雷珠單抗（Novartis Pharma Schweiz AG，瑞士，注冊(cè)證號(hào)S20181010），觀察組患者注入劑量為0.5 mg康柏西普（成都康弘生物科技有限公司，國藥準(zhǔn)字S20130012）。后退針，應(yīng)用棉棒對(duì)操作位置壓迫，時(shí)間為1 min。術(shù)后，在患者的結(jié)膜囊內(nèi)涂抹左氧氟沙星眼膏（沈陽興齊眼藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H10940177）。包好術(shù)眼，術(shù)后1 d即可開放術(shù)眼，后繼續(xù)應(yīng)用濃度為0.5%左氧氟沙星滴眼液連續(xù)滴眼3 d，目的在于預(yù)防感染發(fā)生。

1.3 觀察指標(biāo)

1）比較兩組患者注射次數(shù)（康柏西普/雷珠單抗）；2）比較兩組患者干預(yù)前后CMT情況；3）比較兩組患者干預(yù)前后BCVA變化情況；4）比較兩組患者術(shù)后不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以±s表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組注射次數(shù)比較

觀察組患者注射（1.67±0.71）次，對(duì)照組注射（1.92±0.66）次。與對(duì)照組比較，觀察組注射次數(shù)更少，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

2.2 兩組CMT比較

與干預(yù)前比較，兩組患者干預(yù)后1、3、6及12個(gè)月CMT下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；各個(gè)隨訪時(shí)間點(diǎn)組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組患者CMT比較(μm,±s)

表1 兩組患者CMT比較(μm,±s)

組別 例數(shù) 干預(yù)前 干預(yù)后1個(gè)月 干預(yù)后3個(gè)月 對(duì)照組 66 541.26±99.63 321.25±44.25 288.63±48.63 觀察組 66 530.25±105.26 313.25±48.52 271.26±52.26 干預(yù)后6個(gè)月 干預(yù)后12個(gè)月275.63±41.24 262.36±45.26 266.52±48.63 255.26±44.29 t值 0.526 0.177 0.165 0.082 0.152 P值 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05

2.3 兩組BCVA變化情況比較

干預(yù)后1、3、6及12個(gè)月，兩組BCVA與干預(yù)前比較升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；各個(gè)隨訪時(shí)間點(diǎn)組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

表2 兩組患者BCVA變化情況比較(±s)

表2 兩組患者BCVA變化情況比較(±s)

組別 例數(shù) 干預(yù)前 干預(yù)后1個(gè)月 干預(yù)后3個(gè)月 對(duì)照組 66 0.74±0.21 0.54±0.22 0.32±0.17 觀察組 66 0.71±0.19 0.45±0.16 0.31±0.22 干預(yù)后6個(gè)月 干預(yù)后12個(gè)月0.30±0.13 0.29±0.16 0.29±0.14 0.28±0.08 t值 0.042 0.139 0.054 0.027 0.018 P值 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05

2.4 兩組術(shù)后不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

在對(duì)兩組患者開展治療、隨訪過程中，沒有發(fā)現(xiàn)繼發(fā)性青光眼、眼內(nèi)炎、眼壓上升等并發(fā)癥。對(duì)照組以及觀察組分別有2例患者出現(xiàn)球結(jié)膜下出血情況，未經(jīng)特別處理，遂即好轉(zhuǎn)。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

3 討論

RVO為臨床常見病、多發(fā)病，其造成的黃斑水腫是導(dǎo)致患者視力降低的重要原因[3]。目前，臨床在治療黃斑水腫方面仍以針對(duì)病因治療為主，具體方法主要包括聯(lián)合治療、手術(shù)、激光、藥物等治療。不同種類的治療所得出的結(jié)果也不盡相同[4]。視網(wǎng)膜激光光凝一度被認(rèn)為是此疾病的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。隨著我國醫(yī)學(xué)技術(shù)的不斷進(jìn)展，上述手術(shù)的弊端也有所顯現(xiàn)。激光光凝法能夠有效消退黃斑水腫，但該方案并不能提升患者的視力水平。另外不容忽視的是，此項(xiàng)治療還有可能引發(fā)患者視野以及視力功能進(jìn)一步受損。所以說，抗VEGF藥物的出現(xiàn)使RVO繼發(fā)性黃斑水腫的治療邁入了嶄新階段。

所謂抗VEGF療法，主要指的是阻斷VEGF受體和VEGF結(jié)合的治療方式。該法能夠有效阻斷介導(dǎo)新生血管生成的相關(guān)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，達(dá)到抑制血管異常增生的目的。和正常人相比，黃斑水腫疾病患眼內(nèi)的VEGF水平明顯升高，并且具體水平與水腫程度正相關(guān)[3]。因此，對(duì)患者開展抗VEGF治療能夠有效緩解其黃斑水腫程度。

康柏西普以及雷珠單抗為治療此疾病的兩類常用藥物。雷珠單抗為5%人源化抗VEGF重組鼠單克隆抗體Fab片段。其只有1個(gè)位點(diǎn)能夠和VEGF結(jié)合，但同時(shí)其能夠與全部VEGF降解片段、異構(gòu)體相結(jié)合。VEGF-A為雷珠單抗主要結(jié)合部位。另外，存在生物活性的裂解片段VEGF110也能夠促進(jìn)新生血管生成。康柏西普是一種中國倉鼠卵巢細(xì)胞表達(dá)的一類100%人源化重組融合蛋白質(zhì)。其核心區(qū)域經(jīng)由人VEGF-1內(nèi)的免疫球蛋白樣區(qū)域2、人免疫球蛋白Fc片段以及VEGF-2內(nèi)免疫球樣蛋白區(qū)域3、4共同構(gòu)成。該藥物有著親和力強(qiáng)、多靶點(diǎn)、作用時(shí)間長久等特征，能夠有效阻斷VEGF-A一切亞型、人胎盤生長因子（PLGF）和VEGF-B。在此同時(shí)也能夠?qū)崿F(xiàn)全面穿透視網(wǎng)膜，其經(jīng)過競爭性抑制方式抑制VEGF和相關(guān)受體結(jié)合，并及時(shí)阻止VEGF家族受體激活，用以全面抑制新生血管生成與內(nèi)皮細(xì)胞過度增殖[4]。

有文獻(xiàn)[5]針對(duì)于RVO黃斑水腫患者開展一次性玻璃體腔注射雷珠單抗或康柏西普治療，經(jīng)半年隨訪對(duì)比兩組受試者黃斑厚度水平和視力。結(jié)果表明，與雷珠單抗相比，康柏西普所取得的效果明顯更好。但本研究應(yīng)用1+促進(jìn)自然療法（1+PRN）的治療方法對(duì)患者開展治療，結(jié)果表明，與治療前相比，兩組患者治療后效果差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，各隨訪時(shí)間點(diǎn)組間CMT與BCVA比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與上述報(bào)道不同。由于康柏西普以及雷珠單抗為常用的抗VEGF藥物，因而沒有辦法實(shí)現(xiàn)完全摧毀滲漏毛細(xì)血管，上述藥物僅能夠在一定時(shí)間內(nèi)對(duì)液體滲漏加以抑制。另外，兩種藥品的有效作用時(shí)間均較短，雷珠單抗半衰期約為2.88 d、而康柏西普則為4.20 d。通過玻璃體腔內(nèi)給藥的方式，藥品濃度降低，患者有可能再次出現(xiàn)黃斑水腫，需要重復(fù)注射。因此，在對(duì)患者開展疾病治療期間內(nèi)，醫(yī)生應(yīng)當(dāng)對(duì)其進(jìn)行按期、按時(shí)隨訪，及時(shí)給藥，應(yīng)用以上兩種藥物治療疾病，均能夠取得較為滿意的效果。

就注射次數(shù)方面而言，相關(guān)研究表明，與對(duì)照組比較，觀察組注射次數(shù)更少[6]。之所以出現(xiàn)這種結(jié)果，主要原因有以下兩點(diǎn)：1）與雷珠單抗比較，康柏西普的分子結(jié)構(gòu)與VEGF親和力更高，在結(jié)合之后，其復(fù)合物的結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性更高，代謝緩慢，因此藥物作用時(shí)間相對(duì)更長。2）本研究所納入的樣本量較少，未能排除受試者全身情況以及每例患者對(duì)于藥物的敏感性差異。

本試驗(yàn)屬于回顧性非隨機(jī)對(duì)照臨床研究，和前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究所得結(jié)果相比存在一定偏倚，今后需要進(jìn)行多中心、大樣本隨機(jī)對(duì)照研究，用以證實(shí)上述結(jié)果。

綜上所述，針對(duì)BRVO引起的黃斑水腫患者，應(yīng)用雷珠單抗或康柏西普玻璃體腔注射治療均能取得滿意效果。與雷珠單抗比較，應(yīng)用康柏西普治療能減少注射次數(shù)。