體育鍛煉改善老年女性阿爾茲海默癥的自噬作用研究

黃夢蝶 韋睿 吳懿君 魏玟 湯興輝

中圖分類號：G806 ? 文獻標識：A ? ? 文章編號：1009-9328（2022）01-147-03

摘 ?要 ?隨著社會老齡化的日益加劇，老年人的數量越來越多，所占人口比例也越來越高。阿爾茲海默癥已經成為了危害老年人身體健康最主要的一種疾病。“女性”性別作為阿爾茲海默癥的高危因素之一，老年女性患病率更高引起越來越多的人的關注。目前，對阿爾茲海默癥的治療仍以藥物治療為主，但存在易復發，難根治等問題。體育運動作為一類經濟、綠色、無副作用且易被接受的治療方案，越來越多的人開始推廣運動的干預治療。本研究擬對阿爾茲海默癥的定義、病因以及體育運動如何有效改善阿爾茲海默癥進行探討。

關鍵詞 ?運動 ?改善 ?老年女性 ?阿爾茲海默癥

一、自噬與阿爾茲海默癥及運動改善

（一）自噬與阿爾茲海默癥

AD是一種起病隱匿、病程呈進行性發展的神經退行性疾病。根據目前的研究結果顯示，AD主要有兩個病理學特征：一個是由淀粉樣β（Amyloid，Aβ）聚集而形成神經元細胞外淀粉樣斑塊沉積;另一個是由高度磷酸化的微管相關蛋白Tau（tubulin-associated unit）纏結所導致的神經兀內神經纖維纏結（Neurofibrillary tangles，NFTs）。AD患者腦中，每分子Tau蛋白含5～9個磷酸基，而Tau蛋白異常過度磷酸化，使細胞喪失正常功能，同時AD患者正常Tau蛋白與微管蛋白的結合力是異常Tau蛋白的10倍，這就導致Tau蛋白失去其促進微管裝配形成的生物學功能并喪失維持微管穩定的作用。自噬途徑與神經元生理和病理條件下的Tau蛋白磷酸化有關，一方面，Tau蛋白過度磷酸化導致自噬功能障礙，自噬功能缺陷也會導致AD患者腦區Tau聚集且不能降解，另一方面，自噬激活抑制Tau聚集并消除其細胞毒性。由此可知，自噬與病理性Tau清除之間存在密切聯系。p62的UBA結構能夠結合多聚泛素化的Tau蛋白，從而促進Tau蛋白的清除，在小鼠中，缺失p62會引起神經病理損害、高度磷酸化的Tau蛋白的聚集、突觸缺陷化及Tau淀粉樣結構的形成，與在AD病人中所發揮的神經保護作用相一致的是，p62能夠通過自噬過程來調節AP的水平：在APP/PS1的AD小鼠模型中，高表達p62能夠回補小鼠的認知缺陷，同時也能夠降低APW及斑塊的聚集量，從而表明自噬可能與AD的發病過程有關。Aβ由第21號染色體編碼，39～43個氨基酸組成，是淀粉樣蛋白前體（β-amyloid precursor protein， APP）經蛋白水解酶作用后形成的分解產物。Aβ和自噬之間存在復雜的相互作用。有研究表明，在AD患者腦中，由于營養神經因子缺乏導致神經突發生膨脹、變性甚至壞死，自噬泡中發現異常聚集Aβ。至此也表明自噬可能與AD的發病過程有關。通過AMP活化的蛋白激酶催化亞單位α1（protei0nkinaseAMP-activatedcatalyticsubunitalpha1， PRKAA1）通路從而使Aβ降解，從而進一步促進自噬的發生。

線粒體在自噬起始中起著至關重要的作用，線粒體自噬可能通過清除受損線粒體和運走具有細胞毒性的Aβ，在改善或抵制AD的發生和發展中發揮保護作用。AD中受損的神經元經歷線粒體功能障礙和早期發生的生物能量缺陷，以促進Aβ和Tau病理表達。而新發現表明，去除受損線粒體（線粒體自噬）自噬-溶酶體通路也在AD中受損，導致功能失調的線粒體積聚增多，通過氧化損傷和細胞能量缺乏導致線粒體自噬受損增加從而引發Aβ和Tau異常積聚，從而導致突觸功能喪失和認知功能障礙的發生，反過來，這些會削弱線粒體自噬。PTEN誘導的假定激酶1（PTENinducedputativekinase1，PINK1）過表達通過激活自噬受體（OPTN和NDP52）增強自噬信號，從而促進受損線粒體的清除，以此降低Aβ水平。由此可見，p62可以促進Tau蛋白的清除、線粒體自噬能抑制Aβ的異常聚集，從而說明自噬可能與AD的發病過程有關。

（二）運動改善阿爾茲海默癥的自噬機制

Aβ沉積和過度磷酸化的tau蛋白的積聚是AD發生的兩個主要病理特征。而大量研究證明，Aβ是阿爾茲海默癥的重要病理性特征蛋白同時Aβ也被作為治療AD的重要靶點。從小鼠跑臺運動實驗中發現跑臺運動可減少AD小鼠腦內Aβ水平，緩解AD的認知功能障礙。但是，現有實驗數據并不能完全揭示運動減少Aβ沉積的分子機制。鑒于運動對神經細胞自噬的調控作用，以及神經細胞自噬在Aβ清除中扮演的角色，推測運動減少Aβ水平可能與神經細胞自噬的積極調控有關。細胞自噬啟動階段，Beclin1是在自噬前期，被認為可以調控自噬的基因。有研究發現，小鼠進行自由轉輪、游泳和跑臺運動8周后，3種運動方式均能提高Beclin1的表達。根據以上實驗，可知運動通過升高Beclin1表達，誘導細胞自噬啟動。細胞自噬形成階段，小鼠4周跑步訓練可增加基底自噬流量，同時，也上調LC3‐Ⅱ的表達水平且LC3‐Ⅰ變化幅度較小，從而使LC3‐Ⅱ/LC3‐Ⅰ比值升高。另外，P62蛋白作為一種阿爾茲海默癥標志物，其有一個特殊的區域命名為Lc3識別序列，p62也作為一種自噬特異性底物，被自噬一溶酶體通路降解，其降解是通過與LC3相互作用實現的，運動后FUNDCl增加的同時，線粒體自噬標志蛋白LC3-II/LC3-I表達增加，p62減少。因此，運動可通過增加LC3-Ⅱ/Ⅰ的比值且降低P62的表達，以此加快自噬體的形成。這些實驗說明，運動可能通過激活神經細胞自噬和加速自噬體形成，加快神經細胞自噬，更好清除Aβ沉積，以此達到防治AD作用。

Tau蛋白過度磷酸化形成的神經纖維纏結是AD發病的另一個重要病理特征。長期運動促進Tau蛋白調節激酶的含量和活性，進而抑制Tau轉基因小鼠過度磷酸化的Tau蛋白水平。因此在運動作用下，Tau蛋白磷酸化水平又是防治AD的另一個靶點，與Aβ相似。在運動作用下，通過誘導自噬也可以減輕導致自噬溶酶體系統障礙的Tau蛋白寡聚體和不溶性聚集體的形成。Tau蛋白的自噬降解受哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（Mammalian Target of Rapamycin，mTOR）信號的調控，在AD動物模型中，異常激活的mTOR信號與異常聚集的過度磷酸化Tau蛋白密切相關。另外，mTOR激活所致的自噬功能抑制可直接誘導Tau蛋白過度磷酸化和聚集，從而說明了抑制mTOR激活可以緩解Tau病理。長期運動可以調節mTOR信號，這為解釋運動誘導的Tau蛋白自噬調節機制提供可能。12周小鼠跑臺運動實驗發現運動改善了NSE/htau23轉基因小鼠的認知功能，其機制可能為運動抑制mTOR激活，通過調控神經細胞自噬來降低Tau過度磷酸化。另一方面，Tau蛋白過度磷酸化也會誘導自噬功能紊亂。因此，運動可以通過抑制mTOR激活來調控細胞自噬，然后減少Tau蛋白過度磷酸化和聚集來達到防治AD作用。

運動訓練可初步啟動腦細胞自噬，而當MPTP（注射于小鼠藥劑，其作用相當于阿爾茲海默癥）損害發生時，這一過程可及時調控線粒體分裂，促進自噬水平上調，加速其清除功能，因此在運動防治AD病中發揮神經保護作用。高強度間歇運動訓練可能通過上調腦源性神經生長因子（Brain-derived neurotrophic factor，BDNF），進而活化AMPK-PINK1/Parkin介導的線粒體自噬，由此說明運動改善線粒體功能，從而對改善AD起積極作用。

二、老年女性群體阿爾茲海默癥現狀

（一）阿爾茲海默癥的簡述

阿爾茲海默癥（Alzheimer’s Disease，簡稱AD）是德國神經病學家阿羅瓦斯·阿爾海默于1906年發現故而得名。阿爾茲海默癥是一種漸進性神經退行性疾病，主要表現為認知功能下降、精神癥狀和行為障礙、日常生活能力的逐漸下降。精神癥狀即心理癥狀，患病的人會出現嚴重的抑郁、事物忘記后產生嚴重的焦慮不安情況、缺乏安全感、產生幻覺、妄想和失眠等等癥狀;行為障礙包括踱步、攻擊行為、無目的徘徊、坐立不安、行為舉止不得體、尖叫等癥狀。根據認知能力和身體機能的惡化程度分成三個時期：（1）認知功能下降（1～3年）;（2）精神癥狀和行為障礙（2～10年）;（3）日常生活能力的逐漸下降（8～12年）。阿爾茲海默癥的病理特征包括大腦結構和功能的變化。根據目前的研究成果顯示，AD主要有兩個病理學特征：第一，由淀粉樣p（Amyloid，AP）聚集而形成神經元細胞外淀粉樣斑塊（Amyloid plauques）沉積;第二，由高度磷酸化的微管相關蛋白Tau（tubulin-associatedunit）纏結所導致的神經兀內神經纖維纏結（Neuro fibrillary angles，NFTs）。

（二）老年女性阿爾茲海默癥的現狀分析

據中國阿爾茲海默病協會（Alzheimer’s Disease Chinese）2011年公布調查結果顯示，全球約3650萬人患有AD，每七秒就有一個人患上此病，患病者平均生存期只有5.9年，此病是威脅老人健康的“四大殺手”之一。到2030年患AD人數將翻一番，增至6600萬，而到2050年將達到11500萬。可想而知，全球患阿爾茲海默病的形式是十分嚴峻的。阿爾茨海默斯·里斯·瑟爾在隨機對9593名患阿茲海默癥的老年群體中，估計65歲及以上人群的總體患病率為4.4%。患病率隨著年齡的增長而增加（65—74歲為0.97%，75—84歲為7.7%，≥85歲為22.5%），男性的發病率為3.3%，而女性則高達7.1%。由此可見，老年女性患AD的風險更高。在西班牙，2018年AD共造成14929人死亡，其中10475例發生在婦女身上，占女性總死亡率的5%。以上證據都表明了老年女性患阿爾茲海默癥的高發生率及其危害，面對如此嚴峻的形式，尋找老年女性患阿爾茲海默癥的原因及其手段已經成為燃眉之急。

三、老年女性患AD風險更高的原因分析

（一）AD的原因分析

AD的發病具有家族聚集性，一般患者有陽性家族史者，他一級親屬患病的危險性是常人的4.3倍。21號染色體的前體蛋白、14染色體的早老素1基因、14染色體的早老素2基因與早發型家族性AD有關，19號染色體的載脂蛋白基因與遲發型家族性AD有關，遺傳因素AD的發病率也會隨著年齡的增長而增加，AD與慢性炎癥反應、鈣與神經老化、飲用水中鋁含量、雌激素和甲狀腺激素等因素也密不可分。

研究發現，抽煙酗酒也會大大提高發病風險。受教育程度與患病風險呈正相關。受教育程度更低，患病風險更高。AD最明顯的一大特征就是認知功能的缺陷，而人的認知功能隨受教育程度的提高而增加。聽力受損、高血壓、肥胖、缺乏身體鍛煉、社會孤立、抑郁和糖尿病、中年時頭部受傷、晚年暴露于空氣污染也是阿爾茲海默癥發作的重要因素

（二）女性更容易患AD的原因分析

阿爾茲海默病患者中女性大約占三分之二，性別差異也越來越被重視。研究發現，女性攜帶一個特定載脂蛋白（APOEε4）等位基因即可導致腦內特定蛋白（tau蛋白）聚集增加，從而更容易患病。而男性攜帶兩個特定等位基因時，腦內特定蛋白才會聚集增加。這也是女性患病率更高的原因之一。

有研究發現，女性在絕經之后，雌激素降低與患阿爾茲海默癥有著密切的聯系。雌激素是維持女性正常生理與心理所必需的內源性活性物質，它在中樞神經系統中不僅作用于腦內與生殖相關的神經，而且還作用于與認知功能相關的神經回路，影響學習和記憶。由此可知，雌激素對女性的神經有一定的保護作用。Georgakis和Bian的研究顯示女性絕經后其AD患病率較同齡男性高1.5～3.1倍，這與女性絕經后雌激素水平急劇下降緊密相關，最終導致中樞神經系統功能損傷。

四、體育運動對老年女性阿爾茲海默癥的影響

（一）對老年女性生理功能的影響

體育運動有利于老年女性減少肌肉乳酸堆積。體脂含量降低，心肌功能提高。提高呼吸效率。有研究發現，運動鍛煉能促進老年人機體內IgG（免疫球蛋白G）和IgM（免疫球蛋白M）的合成，有助于提高機體免疫力。體育運動可以促進老年女性血液流動，提高血液循環的速度，進而提高腎上腺素，保持心情愉悅。

（二）對老年女性認知功能的影響

體育運動可以提高老年女性阿爾茲海默癥患者的認知水平。AD患者在進行科學合理的體育運動時，其認知能力、意志情感以及人格都會得到發展。研究發現，體育運動可以有效改善老年女性的認知功能，是維持老齡腦健康的有效鍛煉方式。不同的運動項目會對老年女性認知障礙有不同程度的減緩，也可以有效預防老年癡呆。

（三）對老年女性情緒情感的影響

體育運動可以改善老年女性阿爾茲海默癥持續的情緒低落，體育運動不僅在促進神經系統的興奮性上發揮重要作用，而且在不同的體育項目中也會有不同的情緒體驗。例如，在體育舞蹈中，老年女性不僅能激發自己的興趣，而且對身材保持發揮重要作用，從而提升老年女性的愉悅性。

五、總結與建議

老年女性阿爾茲海默癥的患病率越來越高，且其患病因素也有很多。體育運動是一種改善和預防阿爾茲海默癥的有效手段。在此過程中，家庭和有關機構也應該密切關注老年女性的行為變化，為她們提供更多的關注和關心。此外，也應該鼓勵老年人合理進行體育鍛煉，照顧好老人們的生活起居，培養她們積極的心態，緩解和改善阿爾茲海默癥的發生和發展。

參考文獻：

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