氯己定用于機械通氣病人口腔護理預防VAP效果的Meta分析

郭 怡,朱翠琪,郭 晶,易永余

杭州醫學院,浙江310059

機械通氣是在機械裝置的幫助下,改善病人通氣和氧合、防止機體缺氧和二氧化碳蓄積的治療技術。呼吸機相關性肺炎(ventilator-associated pneumonia,VAP)是一種發生在機械通氣病人插管后至少48 h后的醫院感染,發生率為15%～60%,VAP的發生使機械通氣病人的死亡風險增加8倍[1],是重癥監護病人死亡的重要原因。目前已有多項國內外研究探討了改變口腔護理液對機械通氣病人預防VAP的應用效果,其中氯己定作為常用的廣譜抗菌藥而受到廣泛重視。盡管已有系統評價表明氯己定對預防VAP有積極作用[2-6],但部分研究[2-4]僅對中文或英文文獻進行了合并分析,可能存在發表偏倚,還有系統評價納入了歷史對照研究[5],可能存在較大選擇偏倚,且多數研究發表年份較久[2-6]。隨著社會經濟發展,近年來一些新的研究相繼發表。本研究通過系統全面檢索國內外數據庫,旨在對現有的氯己定用于機械通氣病人口腔護理預防效果的臨床隨機對照試驗(RCT)進行合并分析,以期為氯己定的臨床應用提供證據支持。

1 資料與方法

1.1 文獻納入與排除標準

1.1.1 納入標準

①研究類型:RCT,樣本量大小不限,限定為中、英文文獻。②研究對象:氣管插管或氣管切開接受機械通氣治療≥48 h的成年病人,不受性別、病情、種族、語種限制。③干預措施:干預組應用氯己定溶液進行口腔護理,對照組采用生理鹽水或者安慰劑進行口腔護理。④結局指標:主要結局指標為VAP的發生率,次要結局指標為死亡率、細菌定植(口腔、口咽、氣管)、肺部感染評分、機械通氣時間、住院時間、口腔潰瘍、病人滿意度等。

1.1.2 排除標準

①無法獲取全文；②數據無法獲得或轉換；③綜述、單一隊列、病理報道等非RCT；④重復發表的文獻；⑤干預措施為氯己定聯合其他干預措施或不用于口腔護理的文獻；⑥嬰幼兒。

1.2 檢索策略

系統檢索PubMed、the Cochrane Library、Scopus、中國知網(CNKI)、萬方數據庫(WanFang Data)、維普數據庫(VIP)、中國生物醫學文獻數據庫(CBM)等中英文數據庫中公開發表的文獻。檢索時限從建庫至2020年12月31日。同時,手工檢索會議論文、學術報道、碩博論文等灰色文獻,以及納入研究相關系統評價的參考文獻。檢索詞采用主題詞和自由詞相結合的方式,經過反復查閱文獻、預檢后確定。英文檢索詞包括“endotracheal intubation”“dichlorobenzene biguanidine hexane”“chlorhexidine”“VAP”“ventilator-associated pneumonia”,中文檢索詞設定為：“插管法,氣管內”“插管術,氣管內”“氣管插管”“機械通氣”“人工氣道”“氯己定”“洗必泰”“雙氯苯雙胍己烷”“肺炎,呼吸機相關性”“呼吸機相關性肺炎”“VAP”。以PubMed為例,其具體檢索策略如下。

#1 endotracheal intubation[MeSH]

#2 endotracheal intubation[Title/Abstract]

#3 #1 OR #2

#4 chlorhexidine[MeSH]

#5 (chlorhexidine[Title/Abstract]) OR (dichlorobenzene biguanidine hexane [Title/Abstract])

#6 #4 OR #5

#7 ventilator associated pneumonia[MeSH Terms]

#8 (VAP[Title/Abstract]) OR (ventilator associated pneumonia[Title/Abstract])

#9 #7 OR #8

#10 #3 AND #6 AND #9

1.3 文獻篩選與資料提取

由2名研究者獨立完成文獻篩選。首先利用Note Express 3.2軟件導入數據庫題錄,去除重復文獻,然后通過閱讀文題、摘要進行初篩,最后閱讀全文確定納入與否。然后由2名研究者獨自進行資料提取,提取的信息包括:①文獻的基本情況,如作者、發表年、國別;②兩組病人的科室、干預頻次、干預措施;③結局指標。

1.4 納入研究的方法學質量評價

由2名研究者按照Cochrane手冊 5.1.0版對RCT進行真實性評價,評價內容包括選擇偏倚、實施偏倚、測量偏倚、失訪偏倚、報道偏倚、其他偏倚。如果2位研究者有任何爭議,協商解決,無果后請第3人決定。

1.5 統計學方法

采用RevMan 5.3軟件進行統計分析。二分類變量采用危險比(RR)及其95%置信區間(CI)為統計量,Meta分析的檢驗水準取α=0.05。納入結果的異質性檢驗采用χ2檢驗,如果異質性檢驗結果為P>0.1且I2<50%時,可認為多個同類研究具有同質性,可使用固定效應模型計算合并統計量。當異質性檢驗為P≤0.1且I2≥50%時,首先應分析導致異質性的原因,如設計方案、測量方法等是否相同,由這些原因引起的異質性可用亞組分析進行合并統計量。若經這些方法分析和處理后,多個同類的研究結果仍有異質性時,可使用隨機效應模型計算合并統計量。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

初步檢索共獲得相關文獻396篇,經逐層篩選后,最終納入15篇文獻[7-21]。文獻篩選流程及結果見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖及結果

2.2 納入研究的基本情況

所納入的15篇文獻[7-21]為2005年—2019年發表,全為RCT研究。涉及1 706例病人,其中干預組866例,對照組840例。納入研究的基本情況見表1。

表1 納入研究的基本情況

(續表)

2.3 納入研究的方法學質量評價(見表2)

表2 納入研究的方法學質量評價

2.4 Meta分析結果

2.4.1 VAP發生率

15篇文獻[7-21]報道了VAP發生率,共涉及機械通氣病人1 706例,其中干預組866例,對照組840例,異質性檢驗結果顯示,研究間存在異質性(P=0.03,I2=45%),故采用固定效應模型進行分析,結果顯示,采用氯己定進行口腔護理可以降低機械通氣病人VAP的發生率,差異有統計學意義[RR=0.59,95%CI(0.49,0.71),P<0.000 01]。進一步進行亞組分析,未發現異質性的來源,但結果顯示,干預組采用低濃度(0.02%、0.12%和0.2%)氯己定和高濃度(2%)氯己定VAP發生率均低于對照組，差異有統計學意義[RR=0.68,95%CI(0.55,0.85),P=0.0007;RR=0.46,95%CI(0.33,0.64),P<0.000 01],詳見圖2。

圖2 VAP發生率比較的Meta分析(亞組分析)

經敏感性分析發現,Meinberg等[18]的研究是異質性的主要來源,排除該研究后各研究間異質性降低(P=0.32,I2=12%),且結果仍有統計學意義[RR=0.55,95%CI(0.45,0.67),P<0.000 01],詳見圖3。

圖3 VAP發生率比較的Meta分析(敏感性分析)

2.4.2 死亡率

6篇文獻[9,15-17,19,21]報道了死亡率,共涉及機械通氣病人771例,其中干預組407例,對照組364例,異質性檢驗結果顯示,各研究間異質性可接受(P=0.52,I2=0%),故采用固定效應模型進行分析,結果顯示,兩組機械通氣病人的死亡率差異無統計學意義[RR=1.01,95%CI(0.85,1.21),P=0.87],詳見圖4。

圖4 兩組死亡率比較的Meta分析

2.5 發表偏倚和敏感性分析

采用VAP發生率這一結局指標繪制漏斗圖,結果顯示漏斗圖不對稱,提示可能存在發表偏倚,詳見圖5。逐一剔除納入Meta分析的各項研究,結果未發生改變,提示結果穩定性較好。

圖5 VAP發生率比較的漏斗圖分析

3 討論

機械通氣作為一種重要的生命支持手段,廣泛應用于呼吸相關疾病的治療,可以緩解缺氧和二氧化碳潴留的狀況。但機械通氣可導致VAP、敗血癥、出血、消化功能低下等多種并發癥,其中以VAP最為常見[22-23]。VAP發生原因：一方面與機械通氣病人病情危重,且長期臥床,身體免疫力較弱,易受細菌侵襲而發生炎癥有關;另一方面還與機械通氣病人長時間的插管以及留置胃管,易致口腔定植細菌隨氣道分泌物流入或胃內容物反流至肺組織,增加肺部感染機會等有關[24]。因此,加強口腔護理以減少口腔定植菌是預防VAP發生的重要護理措施之一,而氯己定作為臨床常用的抗菌劑,其抗菌譜廣泛、殘存效應長[25],可用于殺滅大部分口腔定植菌,以預防機械通氣病人VAP的發生。關于氯己定作為口腔護理液預防機械通氣病人VAP的發生已有大量研究,本研究對相關研究進行系統評價,為臨床護理提供可靠的循證醫學證據。

本研究結果顯示,氯己定用于機械通氣病人口腔護理能顯著降低VAP的發生率,且高濃度氯己定(2%)或低濃度氯己定(0.02%、0.12%、0.2%)均對VAP的預防有顯著效果,且兩組間死亡率無明顯差異。但有研究表明,長期使用高濃度氯己定可能會引起某些不良反應,如口腔黏膜剝落、味覺改變和牙、舌著色等[26-27]。因此,在同等預防效果的前提下,考慮到臨床應用的安全性問題,推薦使用0.02%、0.12%、0.2%等低濃度氯己定溶液進行口腔護理。

本研究的局限性:①本研究納入文獻的語種較局限,僅中、英文,可能存在發表偏倚。②納入的部分文獻質量不高,納入的15篇文獻中,僅7篇報道了分配隱藏,8篇詳細介紹了隨機分組方法,7篇提及了實施干預者盲法,其他未提及或未實施干預者盲法,可能會存在干預者主觀因素的干擾。③納入研究的同質性不高,干預措施中口腔護理的頻次、方式 (如沖洗、擦洗、刷牙等)、氯己定的濃度等因素以及受試者由于國家和地區的不同而導致身體素質、文化環境等不同都有可能對結果造成影響。

4 小結

綜上所述,本研究對有關氯己定用于口腔護理以預防機械通氣病人VAP的發生的國內外研究進行系統、全面的檢索,對納入文獻進行質量評價,并合成分析,證實了目前臨床常用濃度的氯己定用于口腔護理對機械通氣病人預防VAP發生的有效性,但考慮到臨床應用的安全性問題,建議使用0.02%、0.12%、0.2%等低濃度氯己定作為臨床機械通氣病人口腔護理液,以進一步減少VAP的發生率。但鑒于上述局限性,期待未來能有更多高質量的研究被納入,進一步分析并驗證其安全性和有效性。