氯吡格雷聯合丁苯酞對急性腦梗死患者血清VEGF bFGF Ang-1水平及認知功能的影響

牛 祥, 王本孝, 卜紅偉

(安徽皖北煤電集團總醫院神經內一科, 安徽 宿州 234000)

急性腦梗死(acute cerebral infarction,ACI),又稱為缺血性卒中,是由多種原因引起的局部腦組織血液供應不足,從而引起神經功能異常的疾病,不少患者可遺留程度不一的神經功能障礙,如認知功能障礙、偏癱等,給患者及家庭帶來沉重的負擔,故ACI的治療一直是臨床研究的焦點。氯吡格雷是血小板凝聚的一種新型抑制劑,屬于噻吩吡啶類衍生物,能通過選擇性抑制二磷酸腺苷受體來抑制血小板的凝集,逐漸成為ACI的基礎用藥。丁苯酞,又名芹菜甲素,是我國首個擁有自主知識產權的國家Ⅰ類新型腦血管病藥,其能改善腦組織的微循環、能量代謝,抑制神經細胞的凋亡和血栓形成,促進患者神經功能的恢復,臨床應用越來越廣泛[1],但其擁有多個作用靶點,具體作用機制尚未完全明確。已有多個研究[2]報道丁苯酞聯合氯吡格雷對ACI的臨床療效令人滿意,但關于其對認知功能、血管生長的影響研究較少見。對此,本研究旨在探討氯吡格雷聯合丁苯肽對患者認知功能和血管生長相關因子的影響,為臨床提供參考依據。

1 資料與方法

1.1基本資料：納入2018年1月至2020年5月期間安徽皖北煤電集團總醫院收治的152例ACI患者,其中男77例,女75例,年齡38～75歲,平均(52.19±7.56)歲。納入標準：①符合全國第四次腦血管病學術會議通過的ACI診斷標準,并經頭顱影像學檢查證實；②首次發病,發病后24h內入院；③意識清楚,美國國立衛生研究院腦卒中量表(NIHSS)評分低于20分；④臨床資料完整可靠。排除標準：①合并出血性腦卒中、癲癇、顱腦占位等其他神經系統疾病；②合并嚴重的消化、循環、泌尿等系統的嚴重疾病、代謝性疾病、風濕性疾病、嚴重感染、創傷或惡性腫瘤；③對所研究的藥物過敏或有過敏體質者；④排除心房顫動等引起的心源性腦梗死。本研究已通過安徽皖北煤電集團總醫院倫理委員會批準(批件號：2017006),全部患者均自愿簽署知情同意書。全部患者按照簡單隨機分組法分為觀察組(n=76)和對照組(n=76)。兩組患者性別、年齡、空腹血糖(FBG)、平均動脈壓(MAP)、體質指數(BMI)、CISS病因分型等基線資料比較無顯著差異(P>0.05)。見表1。

表1 兩組基線資料比較

1.2治療方法：全部患者均常規口服阿司匹林,并予控制飲食、血壓、血脂、血糖、改善循環等基礎治療,對照組予以氯吡格雷片,每日口服1次,每次75mg。在此基礎上,觀察組患者先給予丁苯酞氯化鈉注射液,每日靜滴2次,每次100mL,持續10d,出院后口服丁苯肽軟膠囊,每次0.2g,每日口服3次,療程均為3個月。

1.3評價指標

1.3.1神經功能評價和臨床療效：在干預前、干預后1、3個月,采用NIHSS評分評估其所有患者的神經功能,其包括11個條目,總分越高提示神經功能障礙越嚴重。在干預后3個月,參考以下標準進行療效評價,包括基本治愈(評分減少91%～100%)、顯效(評分減少46%～90%),有效(評分減少18%～45%)、無效(評分減少<18%或增加),計算總有效率=(基本治愈例數+顯效例數+有效例數)÷總例數×100%。

1.3.2認知功能：在干預前、干預后1、3個月,采用MoCA量表評估所有患者的認知水平,該量表包括7個條目,若受教育年份不足12年,則額外加1分進行校正。總分越低提示認知功能損害越嚴重。

1.3.3血管生長相關因子：在干預前、干預后1、3個月,采集所有患者的空腹靜脈血,室溫放置1h給予低溫低速離心(3500轉/min、10min),分離得到上呈的血清,置入-80℃保存。采用雙抗夾心酶聯免疫分析法檢測血清血管內皮生長因子(VEGF)、堿性成纖維細胞生長因子(bFGF)、血管生成素-1(Ang-1),試劑盒購自深圳欣博盛生物科技有限公司與武漢博士德生物工程有限公司,全部操作均嚴格按照說明書進行。

2 結 果

2.1兩組干預前后的NIHSS評分比較：兩組干預前的NIHSS評分比較無顯著差異(P>0.05)。組內比較,兩組患者干預后1、3個月的NIHSS評分均明顯低于干預前(P<0.05)。組間比較,觀察組干預后1、3個月的NIHSS評分均明顯低于同期對照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組干預前后的NIHSS評分比較

2.2兩組臨床療效比較：觀察組干預后3個月的總有效率明顯高于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組干預后3個月的臨床療效比較n(%)

2.3兩組干預前后的MoCA評分比較：兩組干預前的MoCA評分比較無顯著差異(P>0.05)。組內比較,兩組患者干預后1、3個月的MoCA評分均明顯高于干預前(P<0.05)。組間比較,觀察組干預后1、3個月的MoCA評分均明顯高于同期對照組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組干預前后的MoCA評分比較

2.4兩組干預前后的血清VEGF、bFGF、Ang-1水平比較：兩組干預前的血清VEGF、bFGF、Ang-1水平比較無顯著差異(P>0.05)。組內比較,兩組患者干預后1、3個月的血清VEGF、bFGF、Ang-1水平均明顯高于干預前(P<0.05)。組間比較,觀察組干預后1、3個月的血清VEGF、bFGF、Ang-1水平均明顯高于同期對照組(P<0.05)。見表5。

表5 兩組干預前后的血清VEGF bFGF Ang-1水平比較

3 討 論

上世紀90年代,我國著名神經藥理學家馮奕璞教授對丁苯酞進行了一系列深入的藥理研究,發現其具有較強的腦保護作用,在2001年,丁苯酞軟膠囊正式面世,經過嚴格的臨床試驗后發現其對腦梗死的療效顯著,能阻斷其疾病進展的多個病理環節,具有多個功效,包括重構缺血區域的微循環、抗血小板聚集、抑制血栓形成、保護線粒體、抗炎、抗氧化、抑制神經性凋亡、保護血管內皮細胞等,最終促進腦梗死與神經功能的康復,提高生存質量,在臨床應用越來越廣泛[3,4]。

氯吡格雷是臨床上常用的抗血小板凝聚藥物,既往已有研究報道丁苯酞與氯吡格雷對ACI具有較好的聯合應用效果,能起到更佳的療效[2]。本研究將152例腦梗死急性期患者隨機分為兩組,對照組、觀察組患者在常規干預的基礎上,分別聯用氯吡格雷、丁苯酞+氯吡格雷,結果表明兩組患者干預后1、3個月均有一定的治療效果,NIHSS評分顯著升高,總有效率超過80%,且觀察組的療效更加顯著,同時期的神經功能恢復更快,干預后的總有效率達到96.1%,僅有3例患者無效,顯著高于對照組的86.8%,提示丁苯酞確實能輔助促進腦梗死患者的病情恢復。

認知功能障礙是腦梗死的常見后遺癥,包括記憶力減退、感覺遲鈍、思維邏輯障礙、聯想過程障礙、幻覺、感覺剝奪等多個表現,部分患者可進展為血管性癡呆,故如何提高腦梗死患者的認知功能是近年來臨床研究的熱點[5]。多個研究[6,7]報道丁苯酞對腦梗死后認知功能障礙具有一定療效,能顯著提高簡易精神智能評定量表評分,延緩認知功能下降。本研究采用MoCA量表作為認知功能評估工具,該量表是在簡易精神智能評定量表的基礎上修改而成,覆蓋范圍更廣,能迅速篩查出認知功能異常者,已成為當前國內外臨床研究的常用量表,應用廣泛。結果表明觀察組干預后1、3個月的MoCA評分顯著高于同期對照組(P<0.05),提示與單用氯吡格雷相比,氯吡格雷聯合丁苯肽能顯著提高恢復期的認知功能,促進病情恢復,這可能與以下機制有關：①抑制谷氨酸的合成、分泌,降低細胞內的鈣水平,減輕鈣離子超載；②改善腦局部微循環,促進神經細胞的能量代謝,減輕缺血區域的腦水腫,改善其記憶力；③抑制氧化應激、脂質的過氧化,提高抗氧化酶的活性,減少神經細胞變性壞死或凋亡,保護線粒體功能,縮小腦梗死病灶。

此外,本研究還分析了VEGF、bFGF、Ang-1這三個血管生長相關因子(同時也是神經營養因子)的水平變化,三個因子對神經元的增殖、分化、再生具有重要意義,參與了ACI發生后的血管新生與神經功能恢復。VEGF是潛能的有絲分裂原,有助于腦梗死后側支循環的建立,挽救缺血周邊區的組織,減輕腦水腫,改善腦梗死的預后。bFGF能明顯刺激血管內皮細胞的增殖、活化,促進毛細血管網的形成,參與了腦缺血損傷的早期神經修復。血管生成素(Ang)是一組由血管內皮周圍組織分泌的細胞生長因子,該家族由四個因子組成,其中Ang-1的研究最為清楚,具有較強的促血管生成效果,與VEGF作用于血管形成的早期不同,Ang-1主要在血管的改建、塑形過程中發揮作用,能促進成熟、有空間結構的血管網的形成,維持血管結構的完整與穩定。本研究結果表明觀察組干預后1、3個月的血清VEGF、bFGF、Ang-1水平均顯著高于同期對照組,提示丁苯酞能顯著升高這三個血管生長因子的水平,這可能是丁苯酞能促進新生血管形成與神經功能恢復的機制之一,但其通過何種途徑來影響VEGF、bFGF、Ang-1表達的具體過程尚未清楚,有待動物和細胞實驗來繼續探究。

綜上所述,氯吡格雷聯合丁苯肽能顯著改善ACI患者的認知功能,升高血清VEGF、bFGF、Ang-1等血管生長相關因子水平,臨床療效顯著,值得臨床推廣應用。