恙蟲病繼發(fā)噬血細胞性淋巴組織細胞增多癥8例臨床分析

李 鑫, 譚 力, 李 明, 呂 瑜, 張 婷

(云南省昆明市兒童醫(yī)院, 云南 昆明 650228)

恙蟲病是由恙蟲病東方體引起的一種急性的發(fā)熱性傳染病,全球各地均有病例報道[1]。該病臨床表現(xiàn)有發(fā)燒、皮疹,嚴重者出現(xiàn)多系統(tǒng)損傷,但出現(xiàn)噬血細胞性淋巴組織細胞增多癥(hemophagocytic lymphohistiocytosis,HLH)相關(guān)病例很少。本文就接診的8例恙蟲病并發(fā)HLH患者診治情況給予匯報,旨在對恙蟲病合并HLH病例的診療提供參考。

1 資料與方法

1.1一般資料:收集2014年1月至2020年12月收治的患有恙蟲病相關(guān)HLH兒童8名,均符合恙蟲病的診斷標準[2],達到國際細胞組織協(xié)會HLH-2004 標準的5條及以上[3]。

1.2方 法

1.2.1臨床資料收集:查閱患兒既往住院及門診資料,住院期間資料及出院后隨訪資料。具體包括：①一般情況：如年齡、性別、居住地等。②臨床表現(xiàn)：如血液系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)等。③實驗室影像學(xué)檢查資料。④治療及隨訪情況。

2 結(jié) 果

2.1人口學(xué)資料情況：確診恙蟲病相關(guān)噬血細胞綜合征的8例,其中,男6例,女2例；年齡17月至167月(66.8±53.8)月。全部均為農(nóng)村戶籍,病前5～20d均有野外活動史；5～10月發(fā)病各1例,11月發(fā)病2例。

表1 8例患兒的主要臨床資料

2.28例患者臨床表現(xiàn)及診療情況：8例患兒均有發(fā)熱,體溫(39.3±0.62)℃,入院前發(fā)熱時間7～20d,平均(10.4±6.30)d,總熱程8～20d,平均(13.5±4.5)d；對8例患兒進行主要癥狀、體征、影像學(xué)進行統(tǒng)計分析,發(fā)現(xiàn)8例患兒都可見皮膚焦痂、肝臟腫大,骨髓涂片都見噬血細胞。7例患兒伴有脾臟腫大,5例患兒有腔隙積液,其余臨床資料見表1。

2.3實驗室檢查：8例患兒完善了血常規(guī)、CRP、肝功能、腎功能、心肌酶、鐵蛋白、血脂、流式細胞學(xué)、骨髓涂片,對部分患兒選擇性完善腦脊液生化、降鈣素、甲狀腺功能等檢查。8例病例均伴有2系或以上的血常規(guī)改變,伴有高甘油三酯血癥或(和)纖維蛋白原降低、鐵蛋白升高等噬血相關(guān)改變。其他相關(guān)實驗室指標統(tǒng)計見表2。

2.3.1血常規(guī)相關(guān)：白細胞計數(shù)：(9.28±4.36)×109L-1,其中增高者3例,正常5例。嗜酸粒細胞比例升高者0例,正常者2例,減少者6例,8例均伴有血小板及Hb減少。

2.3.2外周血流式細胞學(xué):8例表現(xiàn)為CD4+比例明顯下降(18.77±7.14)%,CD8+比例升高(51.68±11.00)%,CD4+/CD8+比例降低(0.40±0.23)。

2.3.3其他：甘油三酯：(3.71±0.97)mmoL/L。鐵蛋白：(1527.3±929.2)μg/L。3例完善腦脊液檢查,CSF白細胞(39、40、90)×106/L。蛋白、糖及氯化物無明顯改變。

表2 8例患兒治療前后的部分實驗室數(shù)據(jù)對比

2.4治療及隨訪：8例患兒予以多西環(huán)素、IVIG、糖皮質(zhì)激素等治療(①多西環(huán)素：首次4mg/kg qd,后續(xù)改為2mg/次,bid,熱退后2～3d停藥。②糖皮質(zhì)激素：初始甲潑尼龍每日20mg/kg靜滴的沖擊療法。血常規(guī)明顯好轉(zhuǎn)后采用每日甲潑尼龍2mg/kg或分次口服潑尼松4mg/kg。③IVIG總量2g/kg,分次輸注)。復(fù)查血常規(guī)、凝血功能、鐵蛋白、轉(zhuǎn)氨酶等指標均恢復(fù)正常或無需處理的輕微改變,肝脾回縮,未再發(fā)熱。Hb、PLT及轉(zhuǎn)氨酶、乳酸脫氫酶、纖維蛋白原、白蛋白均明顯改善(見表2)。隨訪0～6年均正常存活且未再發(fā)現(xiàn)血液系統(tǒng)及肝、腎功能損害相關(guān)疾病。

3 討 論

恙蟲病是一種由恙螨介導(dǎo)的立克次體感染的急性發(fā)熱性疾病。由于恙螨喜歡溫暖、潮濕、味道重的環(huán)境,故而在熱帶亞熱帶地區(qū)較多,尤其是在東南亞及我國南方地區(qū)。頭皮、腋窩、肛周、腹股溝等氣味濃、汗多的部位也是發(fā)現(xiàn)焦痂的常見部位。夏天氣溫較高、降雨量較多,是恙蟲病的高發(fā)時期。

恙螨叮咬患兒后,立克次體浸入人體。經(jīng)過約7～10d的潛伏期后,開始出現(xiàn)發(fā)熱、皮疹、淋巴結(jié)腫大等非特異性前驅(qū)癥狀。叮咬處破潰、結(jié)痂后形成的焦痂為恙蟲病的特異性表現(xiàn)[4]。由于焦痂的隱蔽性或醫(yī)生對恙蟲病的認知等原因,焦痂的發(fā)現(xiàn)率各地有較大差異。經(jīng)驗不足的醫(yī)師容易導(dǎo)致恙蟲病的誤診漏診,從而嚴重危害患兒的健康。

恙蟲病的基本病理是全身性的血管炎,立克次體直接或間接損傷中小型血管的血管內(nèi)皮細胞,導(dǎo)致多部位炎性滲出或組織充血腫脹,從而出現(xiàn)腦膜炎、腔隙積液、肝脾腫大等多器官損害表現(xiàn)[4]。恙蟲病累及呼吸系統(tǒng)時,患者常可表現(xiàn)為咳嗽、咳痰、胸悶、氣喘等不適,嚴重者可出現(xiàn)胸腔積液、急性呼吸窘迫綜合征(Acute respiratory distress syndrome,ARDS)。腦膜炎和腦膜腦炎是恙蟲病的常見神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)。腦膜腦炎臨床表現(xiàn)更為嚴重,其特征表現(xiàn)為感覺神經(jīng)異常和癲癇發(fā)作,其發(fā)病機制可能是由于內(nèi)皮細胞中恙蟲病東方體的增殖導(dǎo)致的血管炎和血管周圍炎有關(guān)。肝功能不全是恙蟲病較為常見的并發(fā)癥,肝功能異常常表現(xiàn)為谷草轉(zhuǎn)氨酶水平升高,丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶水平升高,堿性磷酸酶升高,膽紅素水平升高。也有腎功能、心臟損害、血胸、聽力損害的報道。由于恙蟲病涉及的組織器官較多,其表現(xiàn)復(fù)雜、并發(fā)癥多,因此,對于具有不明原因發(fā)熱伴多器官損害的患兒,尤其是疫區(qū)農(nóng)村患兒需考慮恙蟲病可能。應(yīng)仔細查體,尋找焦痂,同時需要與DIC、川崎病、敗血癥等區(qū)別[5]。

噬血細胞性淋巴組織細胞增多癥又稱噬血細胞綜合征(hemophagocytic syndrome,HPS ),被認為是一種淋巴細胞和組織細胞活化失控,分泌大量細胞因子及組織浸潤所致的危及生命的高炎性反應(yīng)綜合征。EB病毒感染是后天HLH最常見的誘發(fā)因素。HLH主要表現(xiàn)為發(fā)熱、脾大、全血細胞減少、高甘油三酯、低纖維蛋白原、高血清鐵蛋白,并可在骨髓、脾臟或淋巴結(jié)活檢中發(fā)現(xiàn)噬血現(xiàn)象[3]。恙蟲病立克次體直接或間接損傷中小型血管的血管內(nèi)皮細胞,也可以侵入下伏組織,如平滑肌細胞、血管周圍巨噬細胞和單核細胞,從而導(dǎo)致各種趨化因子基因激活[6],而這些炎癥細胞因子可導(dǎo)致多器官功能受損和HLH發(fā)生。HLH-1994方案的實施,大幅度提高了HLH患兒的5年生存率[7]。而臨床工作中治療中發(fā)現(xiàn),并非所有的HLH患兒均需采用化療方案[8],。是否采用化療方案,需根據(jù)患者的病情進展及嚴重情況綜合分析。

目前尚無兒童恙蟲病繼發(fā)HLH的明確治療策略。由于高細胞因子血癥是嚴重HLH病理機制的關(guān)鍵因素。因此采用免疫調(diào)節(jié)治療、控制高細胞因子血癥是恙蟲病繼發(fā)HLH治療的重要組成部分[9]。糖皮質(zhì)激素可以抑制炎癥介質(zhì)產(chǎn)生,也可以增強機體的應(yīng)激性,減少各種毒素、炎癥介質(zhì)等對機體的損害,同時抑制巨噬細胞的吞噬作用,而丙種球蛋白可以封閉巨噬細胞的Fc受體,抑制單核巨噬細胞對血細胞的吞噬作用,下調(diào)T/B細胞功能,中和細胞因子,減輕機體異常的自身免疫功能,還可提高機體對致病抗體的清除能力[10]。多西環(huán)素是一種半合成四環(huán)素類抗生素,主要是干擾敏感菌的蛋白質(zhì)合成而達到抗菌目的。對恙蟲病立克次體有較好的療效[1]。三者聯(lián)合可以有效的殺滅病原體、抑制炎癥介質(zhì)釋放、減少巨噬細胞的吞噬作用,從而可能達到治療HLH的目的。

該8例病例查體均發(fā)現(xiàn)特異性焦痂,均有野外活動病史,伴有血液系統(tǒng)損害、肝功能心肌酶譜等異常,均為恙蟲病的重癥患兒。流式細胞學(xué)檢查主要體現(xiàn)為在CD4+細胞比例降低和CD8+淋巴細胞比例上升,符合恙蟲病為胞內(nèi)寄生菌的免疫反應(yīng)特點。3例伴有腦脊液白細胞升高,但無蛋白及氯化物改變,類似病毒性腦炎改變。6例伴有(多)腔隙積液,考慮與恙蟲病導(dǎo)致的血管炎促使通透性增加及低蛋白血癥有關(guān)。該8例患兒伴有血脂異常、低纖維蛋白原、高血清鐵蛋白、肝脾腫大等現(xiàn)象,符合HLH的特點。盡管在諸多報道在恙蟲病治療中,大環(huán)內(nèi)酯類對恙蟲病治療有效[11]。由于合并噬血細胞綜合征的恙蟲病病例報道較少。在充分告知家屬多西環(huán)素可能的相關(guān)不良反應(yīng)的情況下,盡管病例6恙蟲病診斷延后,但該8例患兒先后接受短期口服對立克次體殺滅效果較為明確的多西環(huán)素抗感染,聯(lián)合IVIG及糖皮質(zhì)激素治療后噬血現(xiàn)象消失,血常規(guī)、生化指標等各項指標也明顯恢復(fù)(表2),和Yi-Mei Jin等報道相似。且在隨訪中,該8例患兒均未再發(fā)現(xiàn)血液系統(tǒng)病變。對比其他7例兒童的治療過程。

總結(jié)：恙蟲病是一種由恙蟲病東方體引起的急性傳染病。焦痂為恙蟲病特異性改變。重癥恙蟲病可引起呼吸窘迫、膿毒性休克、腦膜腦炎、消化道出血、多器官功能衰竭等,甚至導(dǎo)致患者死亡和接受不必要的治療(如病例6),故早期診斷、識別重癥恙蟲病具有重要意義。盡管恙蟲病并發(fā)噬血細胞綜合征的恙蟲病少見,但遇到血常規(guī)兩系下降伴有多器官功能受損時,需考慮HLH可能。早期應(yīng)用有效抗生素、聯(lián)合IVIG及糖皮質(zhì)激素可能有效控制HLH,而不一定急需化療,較其他HLH預(yù)后較好[12]。和一些報道一樣,兒童短期使用多西環(huán)素可能是安全的,但這需要更多的病例觀察及更長久長期的隨訪。同時也希望能有更為有力的證據(jù)證明大環(huán)內(nèi)酯類對恙蟲病并發(fā)HLH患兒有效,減免使用多西環(huán)素的風(fēng)險。該8例病例為我院單中心病例,且病例數(shù)不多。以上所提供的資料僅供參考。