2型糖尿病患者血清Ficolin-3 ADAM10水平與頸動脈粥樣硬化的關系

許凌雁, 游詩瑤, 寧 捷

(四川大學華西醫院健康管理中心, 四川 成都 610041)

糖尿病是全球最常見的慢性非傳染性疾病之一,成人糖尿病絕大多數為2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM),主要因胰島素分泌不足或抵抗引起,不僅能引起多種代謝紊亂,還是動脈粥樣硬化性血管病獨立危險因素[1]。動脈粥樣硬化性血管病是糖尿病患者首要致死原因[2]。頸動脈粥樣硬化(carotid atherosclerosis,CAS)是評估全身動脈粥樣硬化的指標,臨床主要通過超聲檢查評估,但價格昂貴,難以作為常規篩選手段,因此有必要尋找CAS標記物。炎癥反應在動脈粥樣硬化發生及發展中扮演重要角色[3]。在動脈內膜中,補體系統是激活炎癥促進動脈粥樣硬化的主要因素之一。纖維膠凝蛋白-3(Ficolin-3)是補體系統凝集素途徑中最豐富、最有效的識別分子,能介導補體系統激活[4]。解整合素金屬蛋白酶10(a disintegrin and metalloproteinase 10,ADAM10)是一種跨膜蛋白分子,參與各種細胞表面分子的蛋白水解和細胞黏附,還能激活炎癥信號通路參與慢性炎癥進展[5]。目前關于Ficolin-3、ADAM10與T2DM患者CAS的關系尚不明確,本研究就分析血清Ficolin-3、ADAM10水平與T2DM患者CAS的關系,以期為預測CAS尋找新型血清標志物。

1 資料與方法

1.1一般資料:選取我院2019年1月至2020年12月收治的234例T2DM患者為T2DM組,其中男136例,女98例；年齡37～78(60.30±5.12)歲；體質指數18～26(23.73±2.72)歲；病程2～15(9.04±2.17)歲。納入標準：①符合《中國2型糖尿病防治指南(2017年版)》[6]診斷標準；②年齡≥18歲；③臨床資料完整者。排除標準：①血液、免疫系統疾病者；②認知功能障礙者；③周圍血管疾病者；④合并心腦血管疾病者；⑤合并其他慢性疾病者；⑥近3個月內感染者；⑦惡性腫瘤者；⑧心、肝、腎等重要臟器功能損害者；⑨繼發性糖尿病或1型糖尿病。另選取同期78名體檢健康者為對照組,其中男46例,女32例；年齡24～78(60.41±5.24)歲；體質指數18～26(23.74±2.53)歲。兩組一般資料比較無差異(P>0.05),本研究患者及家屬均知情研究。

1.2方 法

1.2.1臨床資料收集:收集T2DM患者臨床資料,包括性別、年齡、體質指數、病程、吸煙飲酒史、血壓、空腹血糖、糖化血紅蛋白(HbA1c)和血脂四項(TC、TG、HDL-C、LDL-C)。

1.2.2血清Ficolin-3、ADAM10水平檢測:采集T2DM組入院時和對照組體檢時靜脈血,3000r/min離心15min,半徑8cm,取上清液,酶聯吸附法測定血清Ficolin-3、ADAM10水平,試劑盒由北京百奧萊博科技有限公司提供,所有操作嚴格按照試劑盒說明書進行。

1.2.3頸動脈超聲檢查:T2DM患者入院后12h內使用飛利浦EPIQ5彩色多普勒超聲診斷儀(探頭頻率7.5MHz)行頸動脈超聲檢查,掃描雙側頸總動脈、頸內動脈、頸動脈分叉,測量頸動脈內中膜厚度,參考《中國頭頸部動脈粥樣硬化診治共識》[7]定義頸動脈內中膜厚度≥0.9mm表示CAS。根據是否CAS將T2DM患者分為CAS組68例和無CAS組166例。

2 結 果

2.1T2DM組與對照組血清Ficolin-3、ADAM10水平比較:T2DM組血清Ficolin-3、ADAM10水平高于對照組,差異具有統計學意義(P<0.05),見表1。

表1 T2DM組與對照組血清Ficolin-3 ADAM10水平比較

2.2CAS組與非CAS組臨床資料和血清Ficolin-3、ADAM10水平比較:CAS組糖尿病病程長于非CAS組,空腹血糖、HbA1c、LDL-C、Ficolin-3、ADAM10水平高于非CAS組,HDL-C水平低于非CAS組,差異具有統計學意義(P<0.05),見表2。

表2 CAS組與非CAS組臨床資料和血清Ficolin-3 ADAM10水平比較

2.3T2DM患者血清Ficolin-3、ADAM10水平與頸動脈內中膜厚度的相關性:Pearson相關性分析顯示,T2DM患者血清Ficolin-3、ADAM10水平與頸動脈內中膜厚度呈正相關(r=0.576、0.630,P均<0.001),見圖1。

2.4血清Ficolin-3、ADAM10水平與T2DM患者CAS的多因素Logistics回歸分析:以Ficolin-3、ADAM10為自變量,糖尿病病程、空腹血糖、HbA1c、HDL-C、LDL-C為協變量,是否CAS為因變量(是=1,否=0),建立多因素Logistics回歸模型,結果顯示,Ficolin-3、ADAM10是T2DM患者CAS獨立影響因素(P<0.05)。見表3。

表3 T2DM患者CAS影響因素的多因素Logistics回歸分析

2.5血清Ficolin-3、ADAM10水平對T2DM患者CAS的預測價值:ROC曲線顯示,Ficolin-3+ADAM10預測T2DM患者CAS的AUC明顯大于Ficolin-3、ADAM10單獨預測(Z=3.302、3.572,P=0.001、0.000)。見表4、圖2。

表4 血清Ficolin-3 ADAM10水平對T2DM患者CAS的預測價值

圖1 T2DM患者Ficolin-3、ADAM10水平與頸動脈內中膜厚度的線性散點

圖2 血清Ficolin-3、ADAM10水平預測T2DM患者CAS的ROC曲線

3 討 論

目前研究表明,T2DM實質是一種慢性炎癥狀態,炎癥可通過多種途徑引起胰島B細胞結構和功能障礙,導致胰島素抵抗或分泌不足,同時炎癥還能損傷血管內皮,降低血管內皮通透性,促進血管內皮細胞和血管平滑肌細胞遷移,參與動脈粥樣硬化斑塊形成,并能浸潤血管壁,分泌基質金屬蛋白酶,降解斑塊細胞外基質的膠原纖維,加速斑塊破裂,最終引起動脈粥樣硬化性血管病[2]。

補體系統是天然免疫應答的重要組成,過度激活會引起炎癥反應,人類動脈粥樣硬化斑塊中存在各種補體成分、受體、調節因子,提示補體系統激活參與動脈粥樣硬化發生發展[8]。凝集素途徑是補體系統激活的第3大途徑,Ficolin-3為凝集素家族一員,能通過凝集素途徑激活補體系統,因此我們推測Ficolin-3可能通過炎癥反應參與動脈粥樣硬化發生。本研究結果顯示,T2DM組血清Ficolin-3水平升高,說明血清Ficolin-3水平提升與T2DM發生有關,考慮是Ficolin-3過度激活炎癥損傷胰島B細胞結構和功能有關。結果還顯示,Ficolin-3水平隨著T2DM患者頸動脈內中膜厚度增加而升高,是CAS獨立影響因素,說明Ficolin-3參與CAS發生發展。分析與Ficolin-3高表達可能過度激活補體系統引起炎癥反應,參與CAS發生發展有關。研究發現,健康動脈壁中Ficolin-3 mRNA呈微量表達,而存在免疫炎癥的動脈壁中Ficolin-3 mRNA呈高表達[9]。該研究進一步說明Ficolin-3與動脈壁炎癥反應密切相關。

ADAM10是細胞膜上重要調節因子,在細胞增殖和生長信號傳導、細胞融合、細胞粘接、細胞外基質的降解中發揮重要作用[4]。近年研究發現,ADAM10在膿毒癥等炎癥疾病中呈高表達,提示ADAM10與炎癥反應發展有關[10]。本研究結果顯示,T2DM組血清ADAM10水平升高,說明血清Ficolin-3水平提升與T2DM發生有關,考慮與ADAM10參與炎癥反應有關。實驗表明,糖尿病小型豬血管內膜中ADAM10表達顯著上調,與通過Notch1信號激活核因子-κB參與炎癥反應[11]。結果還顯示,ADAM10水平隨著T2DM患者頸動脈內中膜厚度增加而升高,是CAS獨立影響因素,說明ADAM10參與CAS發生發展。分析與ADAM10能激活核因子-κB信號通路引起炎癥反應參與CAS發生發展有關。Yao等[12]在氧化型LDL誘導冠狀動脈血管內皮炎癥中發現,下調ADAM10表達能通過核因子-κB信號通路抑制血管內皮炎癥和脂質沉積。同時LI等[13]研究也報道,抑制ADAM10表達能減少冠狀動脈炎癥反應,并促進斑塊中膽固醇外流。本研究通過ROC曲線證實具備一定預測價值,且二者聯合能顯著增加AUC,說明聯合預測能提升預測價值。

綜上所述,T2DM患者血清Ficolin-3、ADAM10水平升高,為CAS獨立危險因素,可作為T2DM患者CAS預測指標。但本研究樣本量較少,同時有關二者與T2DM患者CAS的機制尚不明確,有待進一步研究。