乳腺癌前哨淋巴結規范化處理*

邱鵬飛 王永勝

前哨淋巴結活檢術（sentinel lymph node biopsy,SLNB）在乳腺外科領域具有里程碑式的意義，自1993 年Krag 等[1]提出乳腺癌前哨淋巴結（sentinel lymph node,SLN）的概念后，乳腺癌的淋巴結外科術式開始進入微創時代。隨著循證醫學證據的不斷積累，乳腺外科醫師對于早期乳腺癌患者區域淋巴結的處理更加規范化、個體化、精準化，但在臨床實踐中SLNB 仍有許多問題尚待進一步明確和規范。本文將對乳腺癌SLN 的規范化處理進行綜述。

1 SLNB 指南規范與我國現狀

2005 年美國臨床腫瘤學會（ASCO）指南首次認可SLNB 在腋窩淋巴結（axillary lymph node,ALN）分期中的作用。2021 年ASCO 早期乳腺癌ALN 管理指南通過規范以下問題提供腋窩管理最佳策略、時間和治療建議[2]：1）需要ALN 分期的患者選擇；2）未接受新輔助治療（neoadjuvant systemic treatment,NST）且診斷時SLN 陰性患者是否需進一步腋窩處理；3）未接受NST 且診斷時SLN 陽性患者合理的腋窩策略；4）NST 患者的最佳腋窩策略；5）識別SLN 最佳方法。《中國抗癌協會乳腺癌診治指南與規范》自2011 年版開始納入“乳腺癌前哨淋巴結活檢臨床指南”的章節，2021 年版對行SLNB 的必要條件、適應證、操作規范、術中/術后診斷等問題進行了系統概述[3]。

中國開展乳腺癌SLNB 研究始于20 世紀90 年代末，盡管國內外在示蹤劑、病理診斷和臨床實踐模式等諸多方面存在差異，但SLNB 也漸趨規范化和普及化。一項對2017 年乳腺癌手術量超過200 例的醫院問卷調查顯示[4]，參與調研的110 家醫院均開展SLNB，其中85 家醫院對50% 以上的臨床淋巴結陰性乳腺癌患者常規行SLNB；最常用的示蹤劑為亞甲藍（62.73%），僅14.55%醫院使用核素聯合染料雙示蹤法；對于1～2 枚SLN 轉移患者大部分醫院豁免腋窩淋巴結清掃術（axillary lymph node dissection,ALND）比例不足10%；大部分醫院未開展內乳SLNB。在中國，SLNB 已成為臨床淋巴結陰性早期乳腺癌的標準腋窩處理模式，由于國內外臨床實踐的諸多差異，需要系統梳理SLNB 的技術規范。以下關鍵節點亟待規范：1）如何合理選擇SLNB 適應人群，使更多患者在保證腫瘤安全性前提下保留上肢功能；2）示蹤劑種類繁多，應如何選擇與應用；3）不同情況下（如不同示蹤劑、NST 等）如何規范SLNB 操作；4）如何保證SLN 診斷準確性。

2 SLNB 適應人群的變遷

NSABP-B32 等研究奠定了SLNB 在臨床淋巴結陰性患者中的地位，證實在SLN 病理陰性患者中可安全、有效替代ALND[5-6]。IBCSG 23-01 和Z0011 研究為SLN 的低腫瘤負荷患者豁免ALND 提供證據支持[7-8]。臨床檢查淋巴結陽性患者行NST 降期后，也有越來越多的證據支持在改善SLNB 技術的前提下，SLN 陰性可豁免ALND[9]。近期也有通過采用超聲、PET/CT 等影像學技術探索進一步豁免腋窩淋巴結手術或SLNB 可行性的探索。隨著SLNB 研究的深入，越來越多的相對禁忌證或有爭議的適應證已逐漸轉化為適應證。但以下部分情況仍需個體化討論：1）導管原位癌（ductal carcinomain situ,DCIS）總體為SLNB適應證，因其存在升級為浸潤性癌風險，特別是空芯針活檢診斷為DCIS 時；完整切除并經石蠟病理檢查充分評估為DCIS 時，由于單純DCIS 時ALN 轉移率低于3%[10]、且同側區域淋巴結復發風險每年僅為0.36‰～0.83‰，可考慮豁免腋窩淋巴結手術。2）臨床分期（c）N1 患者行NST 降期后，SLNB 替代ALND的準確性和安全性已得到初步證實[11-12]，但前提是改善SLNB 技術（行NST 前放置標記夾并術中檢出、雙示蹤劑同時檢出SLN≥3 枚）；cN2～3 患者行NST 降期后，SLNB 仍有待驗證。3）保乳術后同側乳房復發/再發患者的腋窩淋巴結處理仍存爭議，對于初始行SLNB 替代ALND 的患者，再次行SLNB 成功率約75%，且約40% 陽性SLN 位于同側腋窩以外[13-14]。4）臨床查體ALN 陰性但影像學異常患者（部分術前穿刺證實轉移），既往SLNB 的一系列大型研究對于臨床ALN 陰性的要求僅需滿足臨床查體無異常即可[5-8]，NCCN 和ASCO 指南仍將SLNB 作為該類患者腋窩淋巴結分期的一線推薦。

3 示蹤劑選擇與應用

示蹤劑選擇是乳腺癌SLNB 的關鍵環節，常用核素、藍染料、熒光等。核素示蹤劑是放射性核素（99m锝）偶聯載體（常用硫膠體、人血清白蛋白、三硫化二銻、利妥昔單抗）形成，具有靶向藥物的特點，可應用核醫學技術示蹤；但因對核素放射安全性的誤解以及載體準入問題影響了其在國內的推廣。染料示蹤劑包括亞甲藍、專利藍和米托蒽醌等，亞甲藍在國內應用最為廣泛[4]，優勢是可視性好，但易向次級淋巴結引流。熒光示蹤劑常用吲哚菁綠[15]，優勢在于顯影速度快，成功率高，學習曲線短，使用成本低，不足是探查范圍有限，易擴散到次級淋巴結。超聲造影劑是一種廣義的SLN 示蹤劑，優勢在于可在術前明確SLN 轉移狀態[16]，但尚缺乏大樣本前瞻數據。理想的SLNB 示蹤劑應兼顧靶向性、可視性、可重復性、安全性、操作簡便和價格低廉等特征。

乳腺癌SLN 概念的轉變（從最初SLN 僅接受腫瘤部位的淋巴引流，到現在腋窩SLN 接受整個乳腺器官的淋巴引流）使示蹤劑注射部位更加個體化、促進SLNB 的推廣應用。常用示蹤劑注射技術分為淺表（皮內、皮下、乳暈區）和深部（瘤周、瘤內和瘤下），Chagpar 等[17]對3 961 例患者的研究顯示，示蹤劑注射在乳腺不同部位的腋窩SLNB 成功率和假陰性率均無顯著性差異。上述淺表的注射幾乎不能使內乳顯像，而深部的注射使內乳顯像率也不足15%[18]。因此，在臨床上如需開展內乳SLNB 則需采用改良注射技術（超聲引導下將核素示蹤劑注射在乳暈周邊區），該技術對比傳統注射技術可顯著提高內乳顯像率[19]。

4 SLNB 操作流程

SLNB 作為乳腺癌區域淋巴結的微創診斷技術，高成功率和低假陰性率是保證其有效性和安全性的前提，應該建立在外科醫師規范的SLNB 技術和多學科協作基礎上。2021 年版ASCO 指南推薦初始手術患者單用核素行SLNB，如術前未探測到核素信號，再加用染料；2021 年版《中國抗癌協會乳腺癌診治指南與規范》則推薦首選核素+染料雙示蹤劑。不論使用核素/染料的單示蹤劑還是雙示蹤劑，在經過嚴格學習曲線后均可獲得較滿意的成功率和假陰性率。SLNB 已成為美國外科住院醫師培訓基本課程，美國乳腺外科醫師協會建議，SLNB 學習曲線應該在20 例以上，使成功率＞85%/假陰性率＜5%。行NST 的患者，ALN陽性降期后對SLNB 技術有更加嚴格的要求，如放置標記夾、聯合雙示蹤劑和檢出SLN≥3 枚有助于降低假陰性率并保證較低的腋窩淋巴結復發風險，現有的循證醫學證據支持在保證SLNB 質量（標記夾技術）和/或數量（雙示蹤劑和SLN≥3 枚）前提下，在cN1 患者行NST 降期后，SLNB 可替代ALND。

在SLNB 流程中組織標本處理至關重要，國際各大指南均推薦將SLN 切分為2 mm 厚組織塊后行病理檢查，并注意組織塊的包埋面。英國皇家病理學會推薦垂直于淋巴結長軸行2 mm 切塊，美國病理學會則推薦沿淋巴結長軸平行于淋巴結最大切面切成2 mm 厚組織塊，兩種取材方法在SLN 微轉移的檢出率、工作量等方面各有優劣。國內絕大多數醫院在病理實踐中，SLN 只進行2～3 個層面的檢查，可能導致陽性淋巴結漏診或低估。SLN 結外侵犯也逐漸受到關注，其通常與淋巴結較高的腫瘤負荷相關，是非SLN 轉移獨立預測因子，因此取材時需注意淋巴結結外侵犯區域，不刻意剔除周圍脂肪結締組織。

國內98.18%的醫院均行SLN 術中診斷，多采用（97.27%）術中冰凍病理診斷[4]，其有較高的準確率和較低的假陰性率。一項包括13 062 例患者的薈萃分析顯示，術中冰凍對SLN 轉移病灶的總敏感度為73%，其中宏轉移敏感度為94%，微轉移和孤立腫瘤細胞敏感度為40%[20]。雖然國內較少醫院應用印片細胞學行SLN 術中診斷，但該技術具有不耗損標本、操作簡便、廉價等優點，通過增加取樣面積和層面可提高準確率，可作為SLN 術中病理診斷的有效補充。近年來，敏感度更高的分子診斷逐漸應用于臨床，優勢在于縮短操作時間，并可對100 %淋巴結組織進行檢查，降低取樣誤差，一定程度上彌補了病理診斷的主觀性，且降低工作負擔。SLN 診斷的金標準仍是術后常規的石蠟病理檢查，隨著越來越多SLN 低腫瘤負荷患者豁免ALND，臨床實踐中對于僅檢出1～2 枚SLN的患者，術中診斷要求逐漸降低，但仍需優化病理取材和診斷技術，以最大程度保證SLN 的診斷準確性和降低術中診斷的假陰性率。

5 結語

乳腺癌SLNB 迄今已經有近30 年歷史，中國開展乳腺癌SLNB 也有20 余年。隨著循證醫學證據不斷積累，SLNB 已成為早期乳腺癌手術的重要組成部分，操作流程也逐漸趨于規范化，但對臨床實踐中的SLNB 適應證、示蹤劑選擇、學習曲線掌握、手術規范操作和組織標本處理等問題仍需要細化梳理。作為乳腺癌區域淋巴結的微創診斷技術，SLNB 和其他外科技術一樣也是 “雙刃劍”，其安全有效替代ALND 應建立在SLNB 規范化操作的前提下，這需要外科、病理科、影像科和核醫學科的多學科協作，以及規范化操作指南/共識的建立。