局部高危前列腺癌免疫組織化學指標與中醫證型的相關性研究*

宋彥奇 孫彬栩 韓增風③ 李小江 劉寶山 賈英杰

前列腺癌已成為影響全球男性健康的主要癌癥之一，在男性惡性腫瘤發病率中位居第2 位，死亡率位居第5 位[1]。因其發病隱匿，患者確診時多進展至晚期高危階段[2]。有研究顯示，美國新發前列腺癌病例中，高危前列腺癌約占31.2%[3]。高危前列腺癌因其惡性程度較高，預后較差，常侵犯周圍組織，甚至出現轉移，使患者失去了根治的機會。因此，如何對局部高危前列腺癌進行有效的辨證論治，延緩其進展，已成為全世界腫瘤研究者們不斷深入探索的熱點與難點。

近年來，中醫藥治療前列腺癌優勢逐漸得到公認，在改善患者生存質量等方面得到體現，并且中醫藥驗方在激素依賴性前列腺癌細胞效應、信號通路等基礎學研究方面也取得一定進展[4-6]。辨證論治是中醫的特色，也是中醫認識與治療疾病的核心。本文旨在通過分析局部高危前列腺癌的免疫組織化學指標與中醫證型的相關性，為其評估發展與預后提供更多參考。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

選取2019 年1 月至2019 年12 月于天津中醫藥大學第一附屬醫院和天津醫科大學總醫院確診的50例局部高危前列腺癌患者臨床資料，患者全部行前列腺癌根治性切除術，年齡為54～88 歲，平均年齡為（71.96±7.56）歲。納入標準：1）初診初治，組織學證實為前列腺腺癌，臨床分期為T3a，或Gleason 評分≥8 分，或PSA＞20 ng/mL，未發現淋巴結和遠處轉移；2）有完整的病理學資料；3）患者體力狀況尚可，KPS評分＞60 分。排除標準：1）不符合診斷標準的患者；2）屬腫瘤晚期，KPS 評分≤60 分；3）有心臟、肝臟等嚴重器質性疾病；4）合并淋巴結或其他部位轉移，以及罹患其他腫瘤。本研究獲得本院倫理委員會批準和患者的知情同意。

1.2 方法

根據患者入組時的癥狀體征進行中醫辨證分型，分析免疫組織化學指標。中醫辨證分型參照2010 年版《前列腺癌中醫臨床路徑》標準，由2 位副主任醫師根據患者臨床表現分為濕熱蘊結證組、瘀毒內結證組、肝腎陰虛證組、氣陰兩虛證組。記錄包括嗜鉻粒蛋白A（CgA）、突觸素（Syn）、Ki-67、CD56、細胞角蛋白7（CK7）、細胞角蛋白20（CK20）的免疫組織化學指標表達情況，Ki-67 指數增高定義為表達＞14%。50 例患者中Gleason 評分：23 例為8 分、16 例為9 分、11 例為10 分。

1.3 統計學分析

2 結果

2.1 患者的CgA、Syn和Ki-67及CD56、CK7和CK20表達情況

患者的CgA 陽性率為34%（17/50），Syn 陽性率為16%（8/50），Ki-67 指數增高陽性率為48%（24/50）。Ki-67 指數＜14%占52%（26/50），Ki-67 指數為14%～50% 占34%（17/50），Ki-67 指數＞50% 占14%（7/50）。Ki-67 指數增高陽性率明顯高于CgA 和Syn陽性率，三者之間比較差異具有統計學意義（χ2=7.88，P=0.019）。CD56 陽性率為16%（8/50），CK7 陽性率為10%（5/50），CK20 陽性率為8%（4/50），三者之間比較差異無統計學意義（P＞0.05）。

2.2 患者的各中醫證型與CgA、Syn 和Ki-67 指數的關系

在患者的辨證中，濕熱蘊結證組和肝腎陰虛證組患者較多，與瘀毒內結證組和氣陰兩虛證組比較差異均具有統計學意義（均P＜0.05）。在濕熱蘊結證組中的CgA 陽性率明顯高于瘀毒內結證組、肝腎陰虛證組和氣陰兩虛證組（均P＜0.05），但瘀毒內結證組與肝腎陰虛證組、瘀毒內結證組與氣陰兩虛證組、肝腎陰虛證組與氣陰兩虛證組相比，CgA 陽性率無顯著性差異（均P＞0.05）。在瘀毒內結證組中的Syn 陽性率明顯高于濕熱蘊結證組、肝腎陰虛證組和氣陰兩虛證組（均P＜0.05），但濕熱蘊結證組與肝腎陰虛證組、濕熱蘊結證組與氣陰兩虛證組、肝腎陰虛證組與氣陰兩虛證組相比，Syn 陽性率無顯著性差異（均P＞0.05）。濕熱蘊結證組與瘀毒內結證組中的Ki-67 指數明顯高于肝腎陰虛證組與氣陰兩虛證組（均P＜0.05），但在濕熱蘊結證組與瘀毒內結證組、肝腎陰虛證組與氣陰兩虛證組進行比較均無顯著性差異（均P＞0.05）。見表1，2。

表1 局部高危前列腺癌患者的各中醫證型與CgA、Syn 和Ki-67 指數的關系

表2 局部高危前列腺癌患者的各中醫證型組間的比較情況

3 討論

本研究的50 例局部高危前列腺癌患者的發病率隨著年齡增長逐漸增加，與我國的發病率趨勢相同[7-8]，亦有研究表明，前列腺癌的惡性程度亦隨著年齡增長而增高[9]，可能與老年患者代謝綜合征的高發密切相關[10]。因此，應更加普及篩查，以利于盡早發現。

在局部高危前列腺癌患者中，多見Ki-67 指數增高。Ki-67 是一種核蛋白，可標志增殖細胞的細胞核,能較好地表現癌細胞的增殖活性，因此Ki-67 指數增高也預示著患者預后不良[11]，本研究也證實了高危前列腺癌Ki-67 指數增殖更活躍，預后更差。本研究顯示，CD56、CK7 和CK20 陽性表達較少，說明在高危前列腺癌中均無特異性表達。

本研究發現，濕熱蘊結證和肝腎陰虛證的患者較多，可能與近年來我國飲食結構的改變相關。嗜食肥甘、辛辣之品，或煙酒無度，日久則易造成濕熱之邪蘊結于內，濕邪阻滯氣血，熱邪蘊結成毒，兩者膠結于下焦，導致氣化失司，小便不通，或小便滴瀝難解而導致前列腺癌。一方面，前列腺癌的發病主要與平素食飲不節，耗傷脾胃，而產生食滯、痰濕、瘀血等有關；另一方面，腫瘤的產生與人體正氣衰弱密切相關，老年男性，年齡增長導致腎氣漸虧，在多種外來致病因素的作用下，腎之陰陽失衡，故易產生瘀血、痰濕等內生病理產物，而前列腺本為多血之臟，“瘀血、痰濕”之邪既是病理產物，又可轉變為致病因素，相互膠結于前列腺，日久則發為前列腺癌[12]。因此，患者出現尿頻、排尿不暢、小腹脹滿并合伴灼熱感等癥狀時辨證為濕熱蘊結證，出現小便不通或點滴不爽、排尿乏力、尿如細線等癥狀時辨證為肝腎陰虛證，均應警惕前列腺癌。

本研究亦顯示，濕熱蘊結證組與瘀毒內結證組患者中存在CgA、Syn 陽性以及Ki-67 指數增高，較肝腎陰虛證組與氣陰兩虛證組多見，差異均具有統計學意義（均P＜0.05），提示濕熱蘊結證組與瘀毒內結證組患者多存在神經內分泌分化、癌細胞惡性程度高、增殖活躍及預后不良。Syn 是一種膜蛋白，在臨床上選用Syn 作為神經內分泌細胞的標記物，以檢測相關腫瘤細胞是否存在神經內分泌分化。有研究證明，高危前列腺癌的分化程度較差，Syn 陽性率與分化程度呈負相關[13]。CgA 是一種分泌蛋白，在前列腺癌組織中，不僅是神經內分泌細胞最敏感的標記物，而且對于前列腺癌轉移和激素非依賴性前列腺癌的診治具有重要的意義，也可作為獨立判斷前列腺癌預后的指標[14]。

濕熱蘊結證和瘀毒內結證均屬中醫“實證”范疇。孫彬栩等[15]研究顯示，前列腺癌的基本病機可歸納為濕、毒、瘀互結，致津液代謝失調，氣血紊亂。“毒、瘀、濕”為有形實邪，且中醫認為“邪之兇險者謂之毒”，性竣烈為攻，侵襲力更強。該研究還顯示，過食肥甘辛辣之品可致濕熱之邪由內而生，造成濕熱下注的出現；縱欲過度或思欲不遂，易導致相火妄動，致使前列腺經常處于充血狀態，日久則會出現瘀血停滯；加之外來毒邪等致病因素的侵襲，嚴重影響腎與膀胱的功能，導致濕濁熱邪、殘精敗血內生，水濕濁毒久蘊化熱，濕熱郁阻下焦，久蘊不解，膠結難化，發為“癌濁”，最終導致前列腺癌。因此，濕熱蘊結證和瘀毒內結證作為“實證”，其有形實邪的侵襲力更強，局部高危前列腺癌患者辨證為濕熱蘊結證和瘀毒內結證更易導致預后不良。

綜上所述，在前列腺癌治療上，中醫藥雖在根治腫瘤方面不及西醫，但其優勢是以辨證論治及整體觀念為核心，對于前列腺癌患者整體狀態的調整以及減輕西醫治療所產生的不良反應上發揮著作用。完善中醫的辨證論治，并與西醫臨床治療相結合，才能使前列腺癌的辨證分型統一，為前列腺癌中西醫結合治療提供依據，改善患者生存質量。